瑞戈非尼加伊匹单抗和纳武单抗在MSS型mCRC中表现出有趣的活性
发布时间：2023-06-26 点击量： 次
瑞戈非尼，伊匹单抗，和纳武单抗是一种在非肝转移MSS CRC中具有临床活性的新方案。根据一项1期试验的结果，瑞戈非尼(Stivarga)加伊匹单抗(Yervoy)和纳武单抗(Opdivo)在大约一半的微卫星稳定型(MSS)非肝转移性结直肠癌(mCRC)患者中取得了令人鼓舞的生存率和反应。在患有MSS型mCRC的患者中评估三联体，并根据肝转移的存在和不存在对其活性进行分层。
先前的研究表明，在无肝转移的难治性MSS型mCRC患者中，无论有无TKIs，PD-1抑制都能引起有临床意义的活性。
为了有资格参加1期研究，患者需要诊断为MSS型mCRC，在接受氟嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、伊立替康和抗EGFR治疗(如果RAS和BRAF野生型伴左侧原发性结肠肿瘤)后进展。其他合格标准规定，患者必须具有足够的血液和器官功能，ECOG表现状态为0或1，并且之前没有暴露于瑞戈非尼或抗PD-(L)1抗体。
该试验包括剂量递增(第1部分；n = 9)和剂量膨胀(第2部分；n = 20)相位。在第1部分中，患者接受80 mg的瑞戈非尼，可选择降级至40 mg，每天一次，外加每2周240 mg的纳武单抗和每6周1 mg/kg的伊匹单抗。如果不超过1/6的患者出现剂量限制性毒性，则患者继续接受第2部分中的相同方案。
主要终点包括安全性和耐受性评估。次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、符合RECIST v1.1标准的PFS和推荐2期剂量的OS。
基线特征表明患者年龄中位数为55岁(范围36-75岁)。大多数患者为白人(72.4%；n = 21)并且具有左侧原发性肿瘤(69%；n = 20)，一个RAS突变(69%；n = 20)，以及ECOG性能状态0 (n = 17)。
中位肿瘤突变负荷为3(范围，1-11)，PD-L1的中位肿瘤比例得分为0(范围，0-10)。然而，分别有9名和19名患者没有TMB和PD-L1数据。
关于既往治疗，线的中位数是2(范围，1-6)。所有患者之前都接受过5-FU、奥沙利铂和伊立替康治疗。大多数患者之前接受过贝伐珠单抗治疗([Avastin]96.6%；n = 28)。少数患者之前接受过抗EGFR治疗或trifluridine/tipiracil([losurf，朗斯弗]3.4%；n = 1)。
额外的发现显示，所有患者的ORR为31% (n = 9)，完全由部分缓解(PRs)组成。稳定疾病率为34.5% (n = 10)，相当于DCR为65.5% (n = 19)。10名患者(34.5%)经历了进行性疾病。
在患有肝转移的患者中，没有记录到反应。3名患者(42.9%)病情稳定，DCR为42.9%。57.1%的患者出现疾病进展(n = 4)。
无肝转移患者的ORR为40.9% (n = 9)，反映出PR率为36.4% (n = 8)，疾病稳定率为31.8% (n = 7)。DCR为72.7% (n = 16)，27.3%的患者出现疾病进展(n = 6)。
在安全性方面，免疫相关不良反应(iRAEs)包括斑丘疹(任何级别，65.5%；分级≥3级，37.9%)，天冬氨酸/丙氨酸转氨酶升高(任何分级，58.6%；等级≥3，17.2%)，脂肪酶/淀粉酶升高(任何等级，13.8%；等级≥3，10.3%)，高胆红素血症(任意等级，27.6%；分级≥3级，3.4%)，瘙痒(任意分级，27.6%；分级≥3，6.9%)，结肠炎(任意分级，10.3%；等级≥3，6.9%)，未另行指明的猝死(任何等级，3.4%；等级≥3，3.4%)，脑膜炎(任何等级，3.4%；等级≥3，3.4%)，肌痛(任何等级，20.7%；等级≥3，0)，关节痛(任意等级，24.1%；等级≥3，0)，口干症(任何等级，13.8%；分级≥3，0)，以及甲减(任意分级，13.8%；等级≥3，0)。
导致治疗中断的3级iRAEs为肝炎(n = 5)和结肠炎(n = 2)，并导致4名患者停止治疗。
非iRAEs包括贫血(任何级别，44.8%;≥3级，13.8%)，血小板减少症(任何级别，55.2%;≥3级，3.4%)，掌足底红觉不良综合征(任何级别，17.2%;等级≥3,3.4%)，疲劳(任意等级，44.8%;级别≥3,3.4%)，中性粒细胞减少症(任何级别，10.3%;≥3级，3.4%)，腹部痉挛(任何级别，3.4%;≥3级，3.4%)，声音嘶哑(任何级别，44.8%;≥3,0级)，蛋白尿(任何级别，37.9%;≥3,0级)，口腔黏膜炎(任何级别，31%;≥3,0级)，恶心(任何级别，27.6%;等级≥3,0)，皮肤干燥(任何等级，27.6%;≥3,0级)，白细胞减少(任何级别，20.7%;≥3,0级)，厌食症(任何级别，20.7%;≥3,0级)，头痛(任何级别，20.7%;≥3.0级)和呕吐(任何级别，17.2%;等级≥3,0)。
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