司美替尼是否会产生耐药性？

发布时间：2025-06-23    点击量： 次

司美替尼（Selumetinib）是一种选择性MEK1/2抑制剂，通过阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路（MAPK通路）抑制肿瘤细胞增殖，主要用于治疗1型神经纤维瘤病（NF1）相关丛状神经纤维瘤（PN）及部分实体瘤（如NRAS突变黑色素瘤）。尽管司美替尼在特定患者群体中展现出显著疗效，但耐药性仍是临床应用中不可忽视的问题。
肿瘤细胞可能通过MEK1/2基因扩增、ERK突变（如ERK2激酶结构域突变）或上游RAS/RAF基因突变（如KRAS/NRAS扩增或BRAF融合）绕过MEK抑制，重新激活信号通路。肿瘤细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT等其他信号通路维持增殖和存活。例如，PIK3CA突变或PTEN缺失可导致PI3K通路激活，削弱司美替尼的疗效。DNA甲基化或组蛋白修饰可能导致肿瘤抑制基因沉默，促进耐药性。免疫细胞、成纤维细胞等微环境成分可能分泌细胞因子（如IL-6、TGF-β），诱导肿瘤细胞耐药。