索拉非尼在甲状腺癌中的作用如何提高
发布时间：2018-09-28 点击量： 次
索拉非尼在甲状腺癌中的作用如何提高？分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺肿瘤的约95％。作为一种重要的治疗措施，放射性碘治疗在临床实践中被广泛使用，但在转移的情况下，超过一半的患者会发展放射性碘难治性DTC。下面就让小编为大家介绍一下索拉非尼在甲状腺癌中的作用如何提高。下面由海得康进口药品网来介绍一下。
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗放射性碘难治性的晚期DTC。然而，这些患者的无进展生存期（PFS）仍然相对较短，大多数患者最终会产生耐药性。因此，探索新疗法尤为重要。
DTC发生与RAS基因突变相关：RAS基因突变会激活MAPK通路及PI3K/AKT/mTOR通路，并且在DTC中可能会优先激活PI3K/AKT/mTOR通路。这两种通路激活都会导致甲状腺癌恶性程度增高，而且会导致患者对抗肿瘤治疗耐药。已有临床研究证实，AKT磷酸化水平更低的患者对索拉非尼的应答率更高，提示索拉非尼治疗的预后与PI3K/AKT/mTOR通路密切相关。然而，其中的关系和具体机制尚不明确。
因此，来自浙江省肿瘤医院的研究团队通过设计细胞实验对索拉非尼与PI3K/AKT/mTOR通路之间的关系及可能机制展开了探索，以期为DTC的治疗提供新的思路。
选取细胞系为人甲状腺癌细胞系8505C和FTC133，用不同浓度索拉非尼作用不同时间，同时应用siRNA干扰技术及抑制剂BEZ235（PI3K和mTOR共同的抑制剂）来抑制AKT通路，观察各组合效果。
干扰效率用AKT转录（mRNA水平，通过qRT-PCR检测）及蛋白翻译（磷酸化的AKT、p70s6k，用westernblot检测）水平来验证。p70s6k为mTOR重要下游分子。通路中重要分子（AKT、p70s6k或ERK）的磷酸化水平代表通路激活情况，本研究中，磷酸化水平越高代表激活越明显。
用CCK8试剂盒来检测细胞增殖情况和存活率，用膜联蛋白v（Annexin-V）和碘化丙啶染色，再用流式细胞仪来检测细胞凋亡。
在8505C和FTC133细胞系中用不同浓度的索拉非尼作用不同时间，可以发现，在剂量高于5uM时，索拉非尼可以有效抑制甲状腺癌细胞增殖，这种抑制作用呈现出时间及剂量依赖趋势。同时，随着索拉非尼剂量增加，作用72小时后8505C和FTC133细胞的凋亡比例均上升，在10uM时分别高达22.9%和56.7%。
在8505C和FTC133细胞系中分别用2.5、5和10uM索拉非尼作用24小时，ERK（MAPK通路中重要分子）表达水平无明显变化，但是磷酸化的ERK在10uM条件下与对照组相比显著下降。类似地，用10uM索拉非尼作用24小时，可以显著抑制AKT和其重要下游分子p70s6k的磷酸化。
研究者通过siRNA干扰技术，使得AKT转录（mRNA水平）显著下降，磷酸化的AKT和p70s6k表达水平也显著下降。如图中所示，AKT-siRNA2的干扰最为有效。在此基础上加入索拉非尼，可以更加有效地降低这两种蛋白的磷酸化水平。
此外，通过检测细胞存活率及凋亡情况，可以发现在两种细胞系中，抑制AKT通路同时应用索拉非尼可以显著促进细胞凋亡，降低细胞存活率，其效果比单用索拉非尼或单纯抑制AKT通路更胜一筹。
BEZ235作为一种PI3K和mTOR抑制剂，可以有效抑制AKT通路。并且，实验结果证实，BEZ235与索拉非尼合用可以显著促进两种甲状腺癌细胞凋亡，疗效显著高于单用BEZ235和单用索拉非尼。
由于缺少有效的治疗方案，放射性碘难治的进展期DTC预后较差。索拉非尼作为重要治疗药物，其有效性受到耐药的限制，且具体耐药机制尚不明确。
本研究提示索拉非尼可同时抑制MAPK和AKT/mTOR通路的活性，诱导甲状腺癌细胞凋亡、抑制其增殖过程；而联合应用BEZ235与索拉非尼可更有效的促进癌细胞凋亡并抑制其增殖，提示联合AKT/mTOR抑制剂或可作为索拉非尼的有效辅助手段。但具体的临床效果及药物可能的毒副作用仍需进一步研究。
综上所述，抑制AKT/mTOR通路可以增强索拉非尼在甲状腺癌中的作用，相信通过这篇文章的学习你已经有了一个全面的了解，如果你有任何的疑问，你也可以咨询海得康在线客服，为您做专业解答，每一个客服后面都有一个专业的医疗团队。
