托法替尼是如何抑制JAK-STAT导致的类风湿性关节炎
发布时间：2022-09-02 点击量： 次
JAK-STAT作为最重要的信号通路之一，直接调节跨膜受体与细胞核的信号通路。首先，细胞因子如IL-2~IL-7、IFN及肿瘤坏死因子等与相应受体结合并诱导其二聚化，激活JAK激酶，使受体发生磷酸化，从而激活并磷酸化其主要底物STAT。然后，磷酸化的STAT与STAT家族其他具有保守SH2结构域的成员形成二聚体，从细胞质转移到细胞核中，并与特定DNA元件结合来调控细胞因子反应基因的转录与表达。
在类风湿性关节炎中，IL-6、粒细胞单核细胞集落刺激因子及IFN-γ等细胞因子通过过度激活JAK-STAT信号通路，导致纤维细胞样滑膜细胞和软骨细胞异常增殖，促进其分泌基质金属蛋白酶的水平异常升高，进而导致关节细胞外基质及关节软骨的降解增加。同时JAK-STAT的过度激活也可促进免疫细胞过度活化和浸润，导致膜细胞增殖、炎性细胞浸润、关节软骨破坏，最终引起关节功能障碍，甚至畸形。
而托法替尼对JAKs的抑制是通过阻断多种细胞因子受体共同γ链的信号传导，而这些细胞因子是免疫细胞活化、增殖和功能不可或缺的一部分。通过抑制JAKs，托法替尼可阻断JAKs介导的一系列细胞因子信号通路，从而抑制异常免疫信号的传导。
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