Trastuzumab deruxtecan治疗HER2阳性胃癌患者的疗效及安全性如何？

发布时间：2021-05-18    点击量： 次

　　Trastuzumab deruxtecan（T-DXd或DS-8201）是一种靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，利用了第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂（DXd）链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。T-DXd目前已被美国以及日本批准用于HER2+胃癌的后线治疗。欧盟也批准用于HER2+转移性乳腺癌。

　　近期，在Gastric Cancer上发表一篇综述，阐述了T-DXd的结构、作用机制以及临床前发现；在HER2+胃癌的临床作用；不良反应的管理。

　　临床疗效

　　I期DS8201 A-J101 和II期DESTINY-Gastric01临床试验(NCT03329690)确定了T-DXd的剂量以及疗效。II期DESTINY-Gastric01临床试验中，HER2+胃癌或胃食管连接处癌接受过2线或以上治疗，包括曲妥珠单抗，达到了主要研究终点。对比研究选择的治疗，T-DXd明显提高了患者的缓解率（51% vs 14%, P<0.001）。T-DXd的中位缓解时间为11.3个月，超过了一线曲妥珠单抗联合化疗（6个月）。

　　安全性和耐受性

　　大部分不良事件（AEs）0为胃肠道和血液学毒性。I期和II期临床试验的大部分的AEs相似，除了所有级别的中性粒细胞减少，其中II期试验较高为63%，I期试验为27%。发生在大于等于20%患者的AEs，≥ 3 级AEs常见的是贫血(30% versus 38%), 中性粒细胞减少(20% versus 51%), 白细胞减少(16% versus 21%)。治疗相关不良事（TEAEs）导致剂量减少的比例在I期试验中为16%，II期试验中为32%。但是在II期临床试验中，T-DXd对比研究者选择的治疗，TEAEs导致的剂量减少的比例为32%和34%。在DESTINY-Gastric01临床试验中，T-DXd出现≥ 3级血液学毒性的几率较高。同时，T-DXd组出现更高的治疗中止（15% versus 6%），更高的治疗中断(62% versus 37%)，提示临床医师需要注意加强对T-DXd的毒性管理。我们知道，曲妥珠单抗的常见毒性为心脏毒性，但是在DESTINY-Gastric01临床试验中，心脏毒性很低或观察不到。

　　II期DESTINY-Gastric01临床试验的治疗相关不良事件

　　间质性肺病（ILD）：乳腺癌患者发生ILD的中位时间(中位, 194天; 范围： 42–535 天)较非乳腺癌患者明显延长(胃癌: 中位, 84.5天; 范围36–638天;肺癌: 中位, 86天; 范围41–255天; 结直肠癌: 中位, 80 天;范围22–132天)。

　　恶心是T-DXd治疗常见的治疗相关不良事件。任何级别的恶心发生比例，在DESTINY-Gastric01 临床试验中为63%，DESTINY-Breast01临床试验为78%。而≥ 3级别的恶心发生率分别为5%和8%。这些提示恶心的管理治疗在T-DXd治疗中比较重要。

　　数据表明T-DXd在HER2+胃癌曲妥珠单抗失败后仍有较好的疗效并且安全性和耐受可控。

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