BLU-945加奥希替尼具有良好的耐受性，值得在EGFR+非小细胞肺癌中进一步开发
发布时间：2023-09-27 点击量： 次
BLU-945是一种有效的、高选择性的、可逆的和口服活性的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。根据1/2期SYMPHONY试验(NCT04862780)剂量递增部分的初步发现，BLU-945单独或联合奥希替尼(Tagrisso)显示出早期临床活性信号，并且在大量预处理的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中具有良好的耐受性。
该组合在奥希替尼治疗疾病进展后具有临床活性。该方案产生了4个确认的部分缓解(pr)。在分子异质性、奥希替尼难治性晚期疾病患者中，51%的患者在每日剂量水平为300mg或以上的情况下，肿瘤缩小。
BLU-945单药治疗也显示出抗肿瘤活性，并产生2个确认的pr。然而，由于基因组异质性，对BLU-945单药治疗的反应并不持久。大多数肿瘤缩小的患者病情稳定。
此外，BLU-945单药治疗在第一个治疗周期的第15天以剂量依赖的方式降低了EGFR T790M和C797X突变等位基因ctDNA水平同样，BLU-945加奥希替尼在这个时间点显示出EGFR T790M和C797S突变等位基因水平的剂量依赖性降低，证实了BLU-945的靶效。
“我们已经看到了基于放射反应和血浆水平反应的临床活性证据，”该研究的主要人员说。
对第三代TKIs的靶向和/或脱靶耐药是EGFR突变型NSCLC患者的常见现象，研究人员认为，由于一线环境中缺乏肿瘤异质性，目前针对EGFR的药物的优化可以改善结果。
“一种策略是结合EGFR TKIs，”研究人员解释道。“…这已经用奥希替尼和吉非替尼[易瑞沙]等化合物进行了测试，但EGFR野生型相关的毒性可能是这些方案效用的限制因素。”
因此，对于这一难以治疗的人群，仍然需要更安全、更有选择性和更具临床活性的治疗方案。新型的高选择性EGFR抑制剂BLU-945被确定为奥希替尼的可行联合伙伴，因为它能够避免EGFR野生型，同时对EGFR激活突变和获得性C797X和t790m耐药突变都显示出可观的纳摩尔效力。
在2023年ASCO年会上，研究人员介绍了SYMPHONY研究第一部分的最新结果。该研究的剂量递增部分由2部分组成:BLU-945单药治疗组(1A部分)和BLU-945 +奥希替尼联合治疗组(1B部分)。这项首次人体研究招募了18岁或以上的转移性EGFR突变NSCLC患者，这些患者之前曾接受过1种或更多具有抗T790M活性的EGFR TKIs治疗。如果患者没有其他致癌肿瘤驱动因素，ECOG表现状态为0或1，也包括在内。在B部分中，患者被要求在最后一次接受奥希替尼治疗时经历过疾病进展。
在1A部分中，从2021年5月开始，患者每天给予25毫克的BLU-945起始剂量，可增加至600毫克。第1A部分的剂量递增采用贝叶斯最优间隔(BOIN)试验设计。在1B部分，从2022年6月开始，每天一次200 - 400mg剂量的BLU-945和80mg的奥希替尼一起施用。在两组中还评估了每日两次的给药方案，1A部分给药100 mg至300 mg BLU-945, 1B部分给药100 mg至200 mg BLU-945。
主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D)，并评估安全性。
共有167名患者参加了剂量递增研究，包括55名联合治疗组患者和112名单药治疗组患者。1A部分患者的中位年龄为63岁(范围34-84岁)，1B部分患者的中位年龄为62岁(范围28-87岁)。两组的大多数患者年龄小于65岁(1A部分，56.3%;1B部分，58.2%)和女性(66.1%;61.8%)。
基线时中枢神经系统有转移，1A组38.4%，1B组30.9%。1A部分的患者接受了3.5个中位数的既往治疗线(范围1-13)，而1B部分的患者接受了2个中位数的既往治疗线(范围1-7)。在1A部分94%的患者和1B部分89%的患者中存在额外的EGFR突变和/或可检测的遗传改变。
安全性分析显示，76.8%接受BLU-945单药治疗的患者报告了任何级别的治疗相关AEs(TRAEs)， 33%的患者经历了3级或更高级别TRAE。常见的EGFR相关TRAEs包括皮疹(9.8%)、腹泻(6.3%)、皮肤干燥(3.6%)和甲沟炎(1.8%)。其他TRAEs发生在25%或更多的患者中，丙氨酸转氨酶升高(任何级别，36.6%;分级≥3级，22.3%)，天冬氨酸转氨酶升高(33%;10.7%)，恶心(33.9%;2.7%)，头痛(27.7%;0%)，呕吐(26.8%;> 1%)。
在联合治疗中，94.5%的患者出现了任何级别的TRAEs，其中10.9%为3级或更高级别。该组中任何级别的EGFR相关TRAEs包括腹泻(29.1%)、皮肤干燥(16.4%)、痤疮性皮炎(14.5%)和甲沟炎(10.9%)。这些都是1级或2级事件，发生在不到10%的患者;1例为3级及以上痤疮样皮炎。超过10%的患者出现任何级别的TRAEs，包括头痛(34.5%)、恶心(34.5%)、疲劳(21.8%)、食欲下降(12.7%)和呕吐(10.9%)。有1例3级及以上疲劳。尽管3.6%的患者因TRAE而停止治疗，但未发生与治疗相关的死亡。
药代动力学数据表明，该组合的暴露与BLU-945单药治疗的数据以及先前使用单药奥希替尼的数据相当。
重要的是，BLU-945的RP2D和MTD尚未确定。基于联合用药的良好安全性，1B部分的剂量递增仍在进行中。
研究人员总结道:“(这些)1期数据支持BLU-945 +奥希替尼作为一种差异化的、完全口服的、新型的联合治疗EGFR突变型NSCLC，需要进一步的临床开发。”
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