BLU-945在临床前EGFR+肺癌模型中引发了强有力的临床活性
发布时间：2023-09-27 点击量： 次
根据2020年ESMO虚拟大会上公布的结果，BLU-945是一种研究性精确疗法，在多种三突变EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的临床前模型中引发了强大的抗肿瘤活性。此外，研究结果显示BLU-945有效且选择性地抑制三突变EGFR，包含最常见的针对标准EGFR靶向治疗的靶向耐药突变，包括第三代EGFR TKI奥希替尼(Tagrisso)。具体来说，BLU-945以亚纳摩尔的效力抑制三突变型EGFR，其选择性也比野生型EGFR和总体激酶选择性高900倍以上。
BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制含有活化的L858R或外显子19缺失突变，加上获得性T790M和C797S突变的三突变EGFR，并对野生型EGFR和kinome具有选择性。BLU-945被发现在3 μM浓度下对1%的kinome的抑制率超过90%，并且具有选择性，使组合能够覆盖广泛的抗性机制。
在2020年ESMO虚拟大会期间的虚拟海报展示中，研究人员指出，EGFR TKI旨在针对一线第一代EGFR TKI和二线奥希替尼后的这些三突变模型，而第二代第四代EGFR TKI旨在针对一线奥希替尼后的双突变EGFR患者。在外显子10缺失/T790M/C797S突变和L858R/T790M/C797S突变驱动的Ba/F3细胞系模型中，BLU-945也能抑制EGFR通路。
其他数据显示，口服BLU-945对EGFR阳性/T790M和EGFR阳性/T790M/ c797s驱动的肿瘤具有抗肿瘤活性。该药物在NCI-H1975 NSCLC CDX (L858R/T790M)模型(与共价奥希替尼相似)和奥希替尼耐药Ba/F3 CDX(外显子19缺失/T790M/C797S)模型中导致肿瘤显著消退。
单药BLU-945在三突变EGFR NSCLC的多细胞系来源和患者来源的异种移植(PDX)模型中也显示出强大的抗肿瘤活性。此外，BLU-945联合奥希替尼或吉非替尼(易瑞沙)治疗与三突变EGFR NSCLC PDX模型中显著的肿瘤消退相关，该模型来自既往治疗5个系后疾病进展的患者。这种新型药物在NCI-H1975 L858R/T790M-luc颅内模型中也被发现具有高活性，表明口服给药时具有颅内活性。
BLU-945还与吉非替尼和第三代EGFR TKI奥希替尼联合进行了研究。这些数据表明，在EGFR阳性/T790M/ c797s驱动的PDX模型中，与单药BLU-945相比，这些联合治疗均具有增强的抗肿瘤活性，研究人员指出，这表明在临床环境中，单药治疗和联合治疗都具有潜力。
“Blueprint pharmaceuticals的科学家专门设计了BLU-945，以解决EGFR突变肺癌患者的治疗耐药问题，今天报告的临床前概念验证数据强调了BLU-945为患者提供临床益处的潜力，以及能够与其他EGFR靶向治疗在多个治疗线中联合使用的安全性。”Blueprint Medicines首席科学官Marion Dorsch博士在新闻发布会上表示。“最近FDA批准了普拉替尼(Gavreto)，结合我们快速推进的EGFR研究项目，突出了我们对肺癌患者的广泛承诺，以及我们的研究平台在解决癌症演变和实现持久患者结果方面的潜力。”
基于这些发现，BLU-945将推进药物开发，并作为单药或与其他疗法联合治疗奥希替尼耐药EGFR阳性NSCLC患者。
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