第四代EGFR抑制剂BLU-945最新临床数据
发布时间：2023-09-27 点击量： 次
尽管一线OSI治疗结果有所改善，但晚期EGFRm NSCLC患者(pts)不可避免地进展，EGFR L858R亚组的结果更差(外显子19缺失的患者中位PFS为14.4个月，而外显子19缺失的患者中位PFS为21.4个月)。BLU-945是一种正在研究的下一代口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向常见的EGFR激活和T790M和C797X耐药突变，同时对EGFR野生型(WT)具有选择性。临床前，与OSI单独相比，BLU-945联合OSI对L858R的效力增强，抗肿瘤反应持久性延长。SYMPHONY (NCT04862780)是一项正在进行的BLU-945单药(mono)或与OSI联合的人体1/2期临床研究。
结果：截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945单药治疗(25 - 600mg QD;100-300毫克BID)。患者既往治疗中位数为3线，并且在基线时具有ctDNA可检测的EGFR靶上和/或脱靶耐药改变(46%)的基因组复杂性。DLTs包括≥400mg /d时发生的谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高、肝细胞溶解、疲劳、恶心、呕吐和低钠血症。最大耐受剂量为500mg /d。最常见的AEs是恶心(42%)、头痛(40%)、ALT升高(38%)、AST升高(37%)和呕吐(32%)。当剂量≥400 mg/d时，在第15天，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R等位基因的ctDNA分别减少了靶向EGFR活性。≥400mg /d时，48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解(pr)。25名患者接受BLU-945 (200-400 mg QD;100 - 200mg BID)联合OSI。患者既往治疗的中位数为2线。最常见的复合AEs是疲劳(36%)、腹泻(32%)、头痛(32%)和恶心(28%)。其他EGFR WT AEs为皮肤干燥(20%)和皮疹(8%)。BLU-945 300 mg QD与OSI组报告1例DLT(4级肺炎)。≥300mg /d时，观察到肿瘤缩小，包括2例进展为OSI的患者的PRs。剂量正在增加。
结论：BLU-945单药和联合OSI通常耐受性良好，并且在基因组异质性，大量预处理的患者中显示出强大的靶向EGFR ctDNA减少，肿瘤缩小。复方在BLU-945剂量下的反应低于单药，与附加效益一致。组合安全性概况和目标活动为前线的进一步发展提供了理论依据。
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