吡托布鲁替尼的耐药机制：BTK通路突变与后续治疗选择
发布时间：2025-06-03 点击量： 次
吡托布鲁替尼作为一种新型的非共价BTK抑制剂，在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤中显示出显著疗效，但其耐药性问题也逐渐受到关注。耐药机制主要涉及BTK通路突变，其中最常见的为C481S突变。这种突变会导致传统共价BTK抑制剂（如伊布替尼）无法与BTK有效结合，从而失去抑制作用。吡托布鲁替尼通过非共价、可逆性结合机制，理论上能克服C481S突变带来的耐药性。然而，长期使用过程中仍可能出现其他形式的耐药，如BTK蛋白结构域的适应性改变或细胞内信号通路的代偿性激活。
针对吡托布鲁替尼耐药的患者，需结合耐药机制选择后续治疗方案。对于因BTK通路突变导致的耐药，开发针对新型耐药突变的BTK抑制剂，如非共价结合机制的下一代药物，可能重新恢复对BTK通路的抑制。
将吡托布鲁替尼与其他靶向药物（如BCL-2抑制剂）或免疫疗法联用，通过多靶点协同作用克服耐药性。例如，维奈托克（Venetoclax）与BTK抑制剂的联合方案在部分耐药患者中显示出疗效。
针对非BTK依赖的信号通路（如PI3K/AKT），使用特异性抑制剂阻断代偿性激活，可能恢复对肿瘤生长的控制。对于无标准治疗选择的患者，可考虑参与新型药物或联合疗法的临床试验，以探索更有效的治疗策略。
参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB17472
