吡托布鲁替尼在华氏巨球蛋白血症中的应用：机制与临床证据
发布时间：2025-06-03 点击量： 次
华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其特征为骨髓克隆性淋巴浆细胞浸润和单克隆免疫球蛋白M（IgM）循环。吡托布鲁替尼通过非共价方式结合BTK，不依赖Cys481位点，从而克服传统共价BTK抑制剂（如伊布替尼）因Cys481突变导致的耐药性。其作用机制主要包括：
阻断BCR信号通路：BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键激酶，参与调控B细胞的增殖、分化及免疫反应。吡托布鲁替尼通过抑制BTK活性，阻断下游NF-κB等信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。
持续抑制新合成BTK：吡托布鲁替尼具有较长的半衰期，能够在体内持续抑制新合成的BTK，避免因药物代谢过快导致的治疗间隙。
克服耐药性：WM患者中约30%存在CXCR4突变，导致肿瘤细胞在骨髓微环境中滞留。吡托布鲁替尼的非共价结合特性使其对CXCR4突变患者仍有效。
吡托布鲁替尼在WM中的临床疗效得到了多项研究的验证，其中BRUIN研究是最具代表性的I/II期临床试验。
中位缓解持续时间（DoR）未达到，6个月DoR率为86%。在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中，6个月DoR率为83%，进一步证实了吡托布鲁替尼的持久疗效。
吡托布鲁替尼的常见不良事件（TEAE）为疲乏（26%）、腹泻（22%）和挫伤（19%），≥3级TEAE主要为中性粒细胞减少症（20%）。因治疗相关不良事件（AE）导致的停药率仅为2%，表明吡托布鲁替尼具有较好的耐受性。
吡托布鲁替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发/难治性WM患者，尤其是那些既往接受过BTK抑制剂治疗的患者。其推荐剂量为200mg，每日一次，口服给药，可与食物同服或不同服。
在治疗策略上，吡托布鲁替尼可作为单药治疗，也可与其他药物联合使用。例如，吡托布鲁替尼与利妥昔单抗的联合治疗可能进一步提高疗效，尤其是在一线治疗中。此外，吡托布鲁替尼还可用于BTK抑制剂耐药患者的挽救治疗，为这部分患者提供了新的治疗选择。
吡托布鲁替尼作为一种新型的非共价BTK抑制剂，在WM的治疗中展现了独特的优势。其通过非共价结合BTK，克服了传统共价BTK抑制剂的耐药性问题，显著提高了复发/难治性WM患者的缓解率和缓解持续时间。
参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB17472
