阿达格拉西布药物在治疗中发挥的主要功效与作用机制是什么？
发布时间：2025-04-30 点击量： 次
阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）是一种针对KRAS G12C突变的靶向抗癌药物，由美国Mirati Therapeutics公司研发。作为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂，其通过共价结合突变蛋白的独特机制，为非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等KRAS G12C突变阳性肿瘤患者提供了新的治疗选择。
KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，其中G12C位点突变在NSCLC中约占13%，在CRC中约占3%-5%。传统药物因KRAS蛋白表面平滑、缺乏有效结合位点而难以靶向，而阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基（Cys12）共价结合，将蛋白锁定在非活性状态，从而阻断下游信号传导。
在KRYSTAL-1临床试验中，阿达格拉西布单药治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）达43%，疾病控制率（DCR）为79.5%；在结直肠癌中，与西妥昔单抗联合治疗的ORR为19%，DCR达86%。这些数据表明，阿达格拉西布能有效控制肿瘤生长，延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
KRAS G12C突变通过激活MAPK和PI3K通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。阿达格拉西布通过抑制这些通路，干扰肿瘤细胞的生长信号，诱导细胞凋亡。
阿达格拉西布可有效缩小肿瘤体积，减轻肿瘤压迫引起的症状（如呼吸困难、咳嗽、疼痛等），提高患者的生活质量。
临床研究显示，阿达格拉西布能显著延长患者的PFS和OS，为晚期癌症患者提供了重要的生存获益。
阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白的Cys12残基形成共价键，将蛋白锁定在GDP结合的非活性状态，从而阻止GTP酶活化和失活的正常循环。这种不可逆结合使得KRAS G12C突变无法进入活跃状态，持续抑制下游信号通路的激活，限制肿瘤细胞的生长和增殖。
高选择性与低脱靶毒性
阿达格拉西布仅作用于突变型KRAS蛋白，对野生型KRAS蛋白影响极小，从而减少对正常细胞的损害，降低脱靶毒性。
尽管阿达格拉西布可能引起胃肠道反应（如恶心、腹泻）、肝毒性、肾功能损害等不良反应，但多数为轻至中度，通过剂量调整和对症治疗可有效管理。
阿达格拉西布与其他靶向药物（如SHP2抑制剂、EGFR抑制剂、MEK抑制剂）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，可阻断多条信号通路，延缓耐药性，提高疗效。
例如，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变的结直肠癌，显示出更好的疗效；与免疫检查点抑制剂联合，可能增强抗肿瘤免疫反应。
参考链接：https://www.krazati.com/
