阿达格拉西布质量与疗效如何？
发布时间：2025-05-19 点击量： 次
阿达格拉西布（Adagrasib）是一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，属于新一代共价不可逆靶向药物。其通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，将突变蛋白锁定在非活性状态，从而阻断下游致癌信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖。
阿达格拉西布对KRAS G12C突变的抑制活性是野生型KRAS的1000倍以上，能够有效避免脱靶毒性，减少对正常细胞的损害，降低药物的毒副作用。阿达格拉西布的半衰期约为23小时，支持每日一次给药，能够维持持续的靶点抑制，提高患者的用药依从性。阿达格拉西布的脑脊液浓度可达血浆的20%-30%，显著改善对脑转移的控制，为存在脑转移的患者提供了新的治疗选择。
阿达格拉西布可抑制KRAS G12C的活化（GTP结合）和非活化（GDP结合）状态，减少因KRAS循环切换导致的耐药，提高药物的长期疗效。
在携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布的ORR为43%。疾病控制率（DCR）达到80%，表明多数患者的病情得到有效控制。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，显著延长了患者的疾病进展时间。中位总生存期（OS）为12.6个月，为患者带来了生存获益。
对结直肠癌单药治疗，在KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者的ORR为19%，DCR为86%，中位PFS为5.6个月，中位OS为19.8个月。与西妥昔单抗联合治疗时，ORR提升至46%，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.9个月，显著改善了患者的预后。
在II期临床试验中，27名携带KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者接受阿达格拉西布治疗后，整体缓解率为41%，疾病控制率高达100%。中位缓解持续时间为7.0个月，中位PFS为6.6个月，表明阿达格拉西布对胰腺癌患者具有一定的治疗效果。
阿达格拉西布为携带KRAS G12C突变的癌症患者提供了精准的治疗选择，有助于实现个体化治疗，提高治疗效果。
联合治疗策略
与免疫检查点抑制剂联合：KRYSTAL-7试验显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗治疗初治患者的ORR达57%，为联合治疗提供了新的思路。
与SHP2抑制剂联合：联合RMC-4630可阻断KRAS上游信号，临床前模型显示协同效应，有望进一步提高疗效。
与EGFR/HER2抑制剂联合：针对共突变患者（如EGFR/KRAS双突变），可能逆转耐药，为患者提供更多的治疗选择。
针对阿达格拉西布可能出现的耐药机制，如KRAS二次突变、旁路激活等，正在进行深入研究，以期通过联合用药或开发新一代药物来克服耐药，延长患者的生存期。
参考链接：https://www.krazati.com/
