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戈沙妥珠单抗的作用机制

发布时间:2023-05-24    点击量:

戈沙妥珠单抗是一种处方药,适用于患有不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)的成年患者,这些患者之前接受了两种或更多种转移性疾病治疗。它还适用于治疗不可切除的局部晚期或转移性激素受体(HR)阳性、人类表皮生长因子受体2 (HER2)阴性乳腺癌,这些患者已经接受了基于内分泌的治疗和至少两种额外的系统性治疗。戈沙妥珠单抗也适用于治疗之前接受过铂类治疗和程序性死亡受体-1 (PD-1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂的成年患者的局部晚期或转移性尿路上皮癌。该药物是如何对以上这些患者产生疗效的,它的作用机制是什么?

戈沙妥珠单抗是一种抗体-药物缀合物(ADC ),靶向表达TROP-2的癌细胞,诱导DNA损伤介导的细胞死亡。缀合物包含人源化抗TROP-2单克隆抗体(RS7-3G11,也称为RS7 ),其通过可水解的CL2A接头与细胞毒性药物SN-38化学连接。提出的作用机制首先涉及RS7组分与TROP-2的结合,TROP-2在多种癌症的细胞表面高度表达。RS7与TROP-2的结合导致结合抗体的快速内化,并可能通过CL2A连接体的水解在细胞内释放SN-38。SN-38是抗癌药物伊立替康的活性代谢物,该药物被认为主要通过抑制DNA拓扑异构酶I起作用,导致DNA损伤并最终导致细胞死亡。此外,最近的工作已经确定了SN-38可能的次级作用机制,即通过破坏远上游结合蛋白1 (FUBP1)与调节癌基因表达的FUSE元件的结合。除了SN-38介导的细胞死亡,还有一些证据表明结合药物的RS7成分具有抗体导向的细胞毒性。
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