老挝第二制药厂阿帕他胺PHOAPAL的药理作用
发布时间：2023-04-21 点击量： 次
阿帕他胺被归类为一种新的激素疗法，具体称为抗雄激素或雄激素受体抑制剂。目前批准的医疗用途为治疗未转移(扩散至身体其他部位)的非转移性去势抵抗性前列腺癌(对降低睾酮的药物或手术治疗具有抵抗性的前列腺癌)以及转移性去势敏感前列腺癌的治疗。该药物疗效较好，受到许多患者关注。本文是阿帕他胺的药理作用。
药效学：据报道，在雄激素受体(AR)过表达的LNCaP细胞中，阿帕他胺对AR的亲和力比比卡鲁胺高7至10倍。此外，阿帕他胺在具有比卡鲁胺耐药突变(如T878A和W741C)的ar过表达细胞系中仍然具有总拮抗活性。在LNCaP/AR(cs)肿瘤的去势小鼠中，阿帕他胺在8只小鼠中产生肿瘤消退(定义为肿瘤体积缩小50%)，而比卡鲁胺仅在1只小鼠中产生。阿帕他胺治疗肿瘤的增殖指数降低60%，细胞凋亡率增加10倍。在一项开放标签、非对照、多中心、单臂的45例CRPC患者专用QT研究中，暴露-QT分析提示阿帕他胺及其活性代谢物的QTcF呈浓度依赖性增加。阿帕他胺在前列腺癌小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，它可以减少肿瘤细胞的增殖并减小肿瘤体积。
药代动力学：除非另有说明，否则阿帕他胺药代动力学参数以平均值[标准差(SD)]表示。重复每日一次给药30至480 mg(推荐剂量的0.125至2倍)后，阿帕他胺C最大值和浓度曲线下面积(AUC)成比例增加。按照推荐剂量给药后，阿帕他胺在4周后达到稳态，平均累积率约为5倍。稳态时，阿帕他胺C最大值为6.0微克/毫升(1.7)，AUC为100微克/小时/毫升(32)。阿帕他胺血浆浓度的每日波动较低，平均峰谷比为1.63。重复给药后观察到表观清除率(CL/F)增加，这可能是由于诱导了阿帕他胺自身的代谢。自动诱导效应可能在推荐剂量达到最大值，因为在30至480 mg的剂量范围内暴露于阿帕他胺是与剂量成比例的。在推荐剂量后的稳态下，主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺C max为5.9 mcg/mL (1.0)，AUC为124 mcg h/mL(23)。n-去甲基阿帕他胺的特征在于稳态下平坦的浓度-时间曲线，平均峰谷比为1.27。重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的平均AUC代谢物/母体药物比率为1.3。根据全身暴露、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临床活性。
吸收：平均绝对口服生物利用度约为100%。达到峰值血浆浓度(tmax)的中值时间为2小时(范围:1至5小时)。与禁食条件下服用四片完整的60 mg阿帕他胺片相比，口服四片分散在苹果酱中的60 mg阿帕他胺片不会导致临床相关的Cmax和AUC变化。健康受试者在空腹和高脂肪膳食(约500至600脂肪卡路里、250碳水化合物卡路里和150蛋白质卡路里)下服用阿帕他胺后，Cmax和AUC未出现临床相关变化。使用食物时，达到tmax的平均时间延迟了大约2小时。
分配：稳定状态下阿帕他胺的平均表观分布体积约为276 L。阿帕他胺的96%和N-去甲基阿帕他胺的95%与血浆蛋白结合，无浓度依赖性。
淘汰：单次给药后，阿帕他胺的CL/F为1.3 L/h，而在每天给药一次后，CL/F在稳态时增加至2.0 L/h，这可能是由于CYP3A4的自动诱导作用。在稳定状态下，阿帕他胺在患者体内的平均有效半衰期约为3天。
新陈代谢：代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要由CYP2C8和CYP3A4代谢形成活性代谢物n -去甲基阿帕他胺。单次给药后CYP2C8和CYP3A4对阿帕他胺代谢的贡献估计分别为58%和13%，但在稳态时分别为40%和37%。单次口服放射性标记阿帕他胺240 mg后，阿帕他胺占总AUC的45%，n -去甲基阿帕他胺占44%。
排泄：单次口服放射性标记阿帕他胺70天后，65%的剂量从尿液中回收(1.2%为不变阿帕他胺，2.7%为n -去甲基阿帕他胺)，24%从粪便中回收(1.5%为不变阿帕他胺，2%为n -去甲基阿帕他胺)。
特定的人群：基于年龄(18-94岁)、种族(黑人、非日本裔亚洲人、日本人)、轻度至中度(eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2，通过肾脏疾病[MDRD]方程的饮食改变估计)肾功能损害或轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝功能损害，阿帕他胺或n-去甲基阿帕他胺的药代动力学没有观察到临床显著差异。严重肾功能损害或终末期肾病(eGFR≤29 mL/min/1.73 m2, MDRD)或严重肝功能损害(Child-Pugh C)对阿帕他胺药代动力学的影响尚不清楚。
据了解，阿帕他胺已上市仿制药，价格对比原研药便宜不少，由老挝第二制药厂生产的阿帕他胺PHOAPAL规格60mg*120片价格在2700人民币左右，患者可以购买使用。如需了解更多药品资讯可以咨询海得康医学顾问，海得康致力于帮助每位患者获得优质的海外医疗资源。
