奥拉帕尼治疗上皮性卵巢腺癌相关说明
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
奥拉帕尼治疗上皮性卵巢腺癌相关说明，铂抗性是上皮性卵巢癌（EOC）治疗的主要障碍。AKT途径的激活促进铂抗性，而AKT的抑制使化学抗性细胞敏感。BRCA突变EOC患者，以及因此同源重组（HR）修复途径的缺陷，对BRTA野生型EOC患者的铂和奥拉帕尼治疗表现出更大的临床反应。
MK-2206是一种AKT磷酸化的变构抑制剂，可使多种细胞类型对各种抗癌药物敏感，目前正在进行II期临床试验，作为铂类耐药卵巢，输卵管和腹膜癌的单药治疗。本研究探讨了顺铂和奥拉帕尼治疗对BRCA1 / 2缺陷型与野生型EOC的AKT抑制作用的差异效应。
PEO1是化学敏感性BRCA2-突变型浆液性卵巢腺癌，PEO4是来自同一患者的化学治疗抗性发展后的恢复的BRCA2-熟练系，主要用于该研究。在PEO1中，MK-2206在所有剂量下均显示出与顺铂和奥拉帕尼的中度至强度协同作用，同时在PEO4中显示出对所有剂量的拮抗作用。
未处理细胞中的基线磷酸-AKT活性在BRCA1和2-缺陷细胞系中均被上调。 MK-2206在BRCA2缺陷的PEO1细胞中阻止顺铂和奥拉帕尼诱导的AKT活化。我们提出BRCA缺陷的EOC细胞上调基线AKT活性以增加HR缺乏时的存活率。还需要更高的AKT活性来抵抗细胞毒性剂诱导的DNA损伤，导致MK-2206与顺铂或奥拉帕尼治疗BRCA缺陷细胞之间的强协同作用。
MK-2206作为BRCA缺陷型EOC中的化学增敏剂显示出前景，并且值得在该患者群体中进行临床研究。
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