奥拉帕尼增强了尤文肉瘤对曲贝替定的敏感性
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
奥拉帕尼增强了尤文肉瘤对曲贝替定的敏感性，最近的临床证据表明，带有EWSR1-ETS融合的Ewing肉瘤（ES）可能对PARP抑制剂（PARPinh）与DNA损伤修复（DDR）药物特别敏感。曲贝替定是一种抗肿瘤药物，可调节EWSR1-FLI1转录功能，导致DNA损伤。
有趣的是，PARP1也是EWSR1-FLI1的转录调节因子，PARPinh破坏了DDR机制。因此，考虑到两种药物对ES损伤/ DDR系统和ES中EWSR1-FLI1活性的影响和表观特异性，我们决定探索在体外和体内实验中结合PARPinh和曲贝替定的活性。我们发现奥拉帕尼和曲贝替定的组合具有高度协同性，能够抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和G2 / M的积累。由于DNA损伤诱导，DNA片段化和全局DDR失调，药物组合还增强了γH2AX核内积累，而EWSR1-FLI1靶标表达保持不受影响。在ES的小鼠异种移植模型中证实了药物组合的效果，更重要的是，在两个ES患者衍生的异种移植物（PDX）模型中都证实到了肿瘤出现完全消退的现象。
总之，这两种药物的组合可以导致DDR机制的生物学上得到显著的放松管制，其在临床前模型中引发了相关的抗肿瘤活性，并且可能代表一种有前景的治疗工具，医学家们也应该进一步探索他们，使其可以更好地被应用。
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