奥拉帕尼可通过调节细胞功能阻断哮喘样表现
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
奥拉帕尼可通过调节细胞功能阻断哮喘样表现，治疗哮喘的方案目前非常有局限性，因此，迫切需要新的治疗药物。我们已经证明了PARP在实验性哮喘中的关键作用。最近，PARP抑制剂奥拉帕尼被引入抗癌临床试验。本研究的目的是检查奥拉帕尼阻断既定过敏性气道炎症和高反应性的功效，类似于在该疾病动物模型中观察到的人哮喘。
我们使用基于卵清蛋白（OVA）的哮喘小鼠模型和原发性CD4 + T细胞。对C57BL / 6J WT或PARP-1 - / - 小鼠进行OVA致敏，然后对雾化的OVA进行单次或多次攻击或不进行攻击。在每次OVA攻击后30分钟，给予WT小鼠，腹膜内，1mg / kg，5或10mg / kg奥拉帕尼或盐水。
在攻击后30分钟给予小鼠奥拉帕尼，即使在用卵清蛋白反复攻击后，也促进了气道嗜酸性粒细胞增多，粘液产生和高反应性的强烈减少。奥拉帕尼的保护作用与抑制Th2细胞因子eotaxin，IL-4，IL-5，IL-6，IL-13和M-CSF以及卵白蛋白特异性IgE与Th1细胞因子IFN-的增加有关。 γ。这些性状与脾CD4 + T细胞的减少和T-调节细胞的伴随增加有关。奥拉帕尼给药所赋予的上述特征与在OVA攻击的PARP-1 - / - 小鼠中观察到的特征一致。过度转移Th2-倾斜的OT-II-WT CD4 + T细胞可逆转Th2细胞因子IL-4，IL-5和IL-10，趋化因子GM-CSF，Th1细胞因子IL-2和IFN-γ以及卵清蛋白卵清蛋白激发的PARP-1 - / - 小鼠中特异性IgE产生，表明PARP-1在CD4 + T中起作用，但不在B细胞中起作用。在离体研究中，奥拉帕尼或PARP-1基因敲除对PARP的抑制显着降低了Th2偏向的CD4 + T细胞中CD3 / CD28刺激的gata-3和il4表达，同时引起t-bet和ifn-γ表达的适度升高。 Th1-倾斜的CD4 + T细胞。
研究结果显示，PARP抑制作为一种可行的治疗策略是非常具有潜力的，奥拉帕尼也可能作为人类哮喘临床试验的候选药物，我们也期待着奥拉帕尼能够为哮喘患者提供更大的帮助。
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