缺氧可增强奥拉帕尼在肺癌中的辐射作用
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
缺氧可增强奥拉帕尼在肺癌中的辐射作用，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂在人非小细胞肺癌（NSCLC）和其他类型的癌症的临床前模型中加强了放射疗法。然而，它在体内放射增敏的机制尚不完全清楚。研究学家们研究了缺氧对PARP抑制剂奥拉帕尼在人NSCLC异种移植模型中的放射增敏作用的影响。
在常氧（21％O 2）或低氧（1％O 2）条件下，在奥拉帕尼或载体存在下照射NSCLC Calu-6和Calu-3细胞条件下。通过克隆生存测定和γH2AX病灶测定评估体外放射敏感性。建立的Calu-6和Calu-3皮下异种移植物用奥拉帕尼（50mg / kg，每天持续3天），放射（10Gy）或两者治疗。在第一次治疗后24或72小时收集肿瘤（n = 3 /组）。进行免疫组织化学以评估缺氧（碳酸酐酶IX [CA9]），血管（CD31），DNA双链断裂（DSB）（γH2AX）和凋亡（切割的半胱天冬酶3 [CC3]）。监测剩余的异种移植物（n = 6 /组）的肿瘤生长。
在体外，奥拉帕尼在低氧条件下（1％O2）对Calu-3和Calu-6细胞显示出更大的放射增敏作用。在体内，Calu-3肿瘤充分氧合，而Calu-6肿瘤具有广泛的缺氧区域，与同源重组蛋白RAD51的下调相关。 奥拉帕尼治疗增加了放射后Calu-6肿瘤缺氧细胞中未修复的DNA DSB（P <.001）和凋亡（P <.001），而对Calu-非缺氧细胞中辐射诱导的DNA损伤反应没有显着影响。 6个肿瘤或充分氧合的Calu-3肿瘤的肿瘤细胞。因此，奥拉帕尼显着增加了Calu-6肿瘤中的辐射诱导的生长抑制（P <.001），但在Calu-3肿瘤中没有。
研究的数据结果表明，缺氧通过背景合成杀伤可增强奥拉帕尼的放射增敏作用，并且肿瘤缺氧可能是选择从奥拉帕尼添加到放射疗法中获得最大益处的患者的潜在生物标志物。
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