海外新特药 > 奥希替尼 > 奥希替尼在晚期非小细胞肺癌的应用

奥希替尼在晚期非小细胞肺癌的应用

发布时间:2022-11-15    点击量:

奥希替尼在晚期非小细胞肺癌的应用:表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变是肺癌常见的 驱动基因之一,非小细胞肺癌患者EGFR基因体细 胞突变率在欧美及亚裔人群中分别占10%[1]和30%~ 50%[2],尤其在亚裔不吸烟女性肺腺癌患者中其突 变比例高达60%[3]。EGFR基因最常见的突变形式 是:19号外显子缺失突变(简称19Del),缺失率约 为45%~50%[4],及21号外显子L858R错意突变, 发生率约为40%[5]。19Del和L858R突变导致EGFR 长期处于过度激活状态,多项Ⅲ期随机临床研究 均证实,存在EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC)患者一线EGFRTKI(一代吉非替尼、厄洛替尼和二代阿法替尼)治 疗,与传统的含铂双药的标准化疗方案相比,可明显 改善患者的客观缓解率(Objective response rate, ORR)及 无进展生存期(Progress free survival, PFS)[6-13]。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKIs治 疗中位9~11个月后出现获得性耐药[14]。
 

 
目前已知 最常见的获得性耐药机制是EGFR基因20号外显子 T790M突变,即20号外显子中第790氨基酸位点由 苏氨酸(T)突变为甲硫氨酸(G),苏氨酸被粗大的甲 硫氨酸所取代,蛋白结构改变形成空间位阻,改变 了EGFR激酶区ATP的亲和性,导致EGFR-TKI类小 分子药物不能有效阻断EGFR活化信号,从而失去 对肿瘤细胞杀伤作用[15,16]。该类获得性耐药突变可 见于49%~68%的病例[17-19],由此促进针对T790M 耐药突变的第三代EGFR-TKI产生。
 
奥希替尼(AZD9291, Osimertinib)为靶向EGFR 激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择 性抑制剂[20],是一种单苯胺基嘧啶小分子,其丙 烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的 C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式 (L858R,19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆 结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分 治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。
 
在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑 制作用效价强度(IC50<15nmol/L),是野生型(IC50: 480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥希替尼对 携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模 型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果[22]。相关试验表明,临床相关浓度的奥希替尼也能抑 制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活 性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻 止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥希替 尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推 迟MEK/ERK通路相关的耐药性。
 
如果你想了解更多知识,你也可以咨询海得康线上客服,为您做专业解答,每一个客服后面都有一个专业的医疗团队。或拨打官方客服电话:400-001-9763,微信:15600654560,我们将全程为您提供专业服务。

奥希替尼在全球多个国家已上市,海外药品上市情况,海外原研药/仿制药价格等,欢迎咨询海得康。

上一篇:生存期最长的药物奥希替尼 下一篇:奥希替尼对肺癌脑转移疗效安全性

免责声明:由本文所表达的任何关于疾病的建议都不应该被视为医生的建议或替代品,请咨询您的治疗医生了解更多细节。本站信息仅供参考,海得康不承担任何责任。

版权声明:本文为原创文章,版权归海德康海外医疗所有,转载请注明出处,感谢!

原创声明:如有侵权,请联系我们删除。

回到顶部