奥希替尼在晚期非小细胞肺癌安全性及耐受性
发布时间：2020-06-11 点击量： 次
奥希替尼在晚期非小细胞肺癌安全性及耐受性：奥希替尼(AZD9291, Osimertinib)为靶向EGFR 激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择 性抑制剂[20]，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙 烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的 C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式 (L858R，19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆 结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分 治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。有研究表明[，在细胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，奥希 替尼可能通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、 抑制肺癌细胞生长：①阻断突变EGFR同源二聚化 从而阻止受体激活；②诱导EGFR突变细胞降解。
药效动力学
在临床前实验模型中，对携带EGFR基因突变 的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其 对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑 制作用效价强度(IC50<15nmol/L)，是野生型(IC50: 480～1865nmol/L)的近200倍。同样，奥希替尼对 携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模 型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。相关试验表明，临床相关浓度的奥希替尼也能抑 制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活 性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻 止MET信号关联的耐药性，临床前试验发现奥希替 尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推 迟MEK/ERK通路相关的耐药性。
安全性及耐受性
在AURA研究中[24]，奥希替尼具有相对较好 的耐受性，在28天的评价周期内，20～240mg每 天给药未观察到剂量限制毒性，常见不良反应为 腹泻(47%)、呕吐(40%)、皮疹(22%)以及食欲下降(21%)，其中腹泻、皮疹严重程度呈剂量相关性， 约32%病例观察到3级及以上的药物不良反应。22% 的患者发生了严重的不良反应，仅有6%的严重不 良反应被认为治疗相关。各有7%和6%的患者因严 重的药物不良反应减量或停药。亚裔和非亚裔患 者发生不良反应的频率和程度相似。报道共6例可 疑间质性肺炎，停药后均好转；6例高血糖症，11 例QT间期延长。共7例致死性不良事件，其中一例 肺炎死亡考虑药物相关。Ⅱ期AURA扩展研究和 AURA2研究显示了相似的不良反应事件。其中腹 泻、皮疹、皮肤干燥、甲沟炎最为常见。
基于以上临床研究数据，应用奥希替尼治疗 期间应警惕间质性肺炎、QT延长及心肌病增加 风险。若呼吸症状恶化提示间质性肺炎、QTc＞ 500ms、无症状的左室射血分数较基线下降10%(低 于50%)或出现3级及3级以上不良反应，应停止应用 奥希替尼；对于确诊的间质性肺炎、QT间期延长 合并威胁生命的心律失常、有症状的充血性心力衰 竭或出现3级及3级以上不良反应停药3周仍无好转 的患者，应永久停用奥希替尼。
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