阿昔替尼（Axitinib）治疗肾癌的效果
发布时间：2023-04-07 点击量： 次
阿昔替尼（Axitinib）是口服第二代TKI，其显著特征是其VEGF受体特异性。是一种化学合成的吲唑衍生物，分子量为38,647 Da。阿昔替尼抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3但与多种tki相反，阿昔替尼对其他受体的活性较弱，如KIT和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。具有一半最大抑制浓度(IC50)对于比其他TKI低10倍的VEGF家族受体，阿昔替尼是一种有效的VEGFR抑制剂。在体外，抑制浓度约为0.2 nmol/L的阿昔替尼在各种血管生成细胞模型中选择性抑制VEGF受体活性和基于VEGF的细胞存活。阿昔替尼对VEGFR1的抑制浓度为0.1纳米，对VEGFR2的抑制浓度为0.2纳米，对VEGFR3的抑制浓度为0.1-0.3纳米。而抗PDGFR活性和抗Kit活性几乎弱10倍(IC50:PDGFRα为5纳米，PDGFRβ为1.6纳米，试剂盒为1.7纳米)。在体内，阿昔替尼证实了其对小鼠血管生成和肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用，包括在人类肿瘤的异种移植模型中:阿昔替尼导致肿瘤血管系统退化，内皮芽和开窗消失，血管密度降低。
第二项II期试验评估了62名先前接受索拉非尼治疗的患者的阿昔替尼。46ORR为22.6%，中位缓解持续时间为17.5个月，中位PFS为7.4个月，中位OS为13.6个月。这些较弱的结果表明，用VEGFR抑制剂预处理可以诱导对这类药物的耐药性，并显著降低第二种抑制剂的疗效。在细胞因子治疗后，在日本患者(n=64)中专门进行了另一个II期试验。ORR为51.6%，中位PFS为11个月，中位OS为37.3个月。然后在213名首次接受治疗的mRCC患者中进行了一项随机双盲II期阿昔替尼剂量滴定或剂量滴定研究。治疗4周后，如果患者没有2级以上的不良事件，且血压< 150/90 mmHg，且抗高血压药物不超过两种，则患者有资格进行滴定。两组之间的ORR具有统计学差异(阿昔替尼滴定组为54%，阿昔替尼未滴定组为34%，P=0.019)，无PFS方面的转换。对药代动力学数据的随访分析显示，与不符合剂量滴定条件的患者组相比，符合剂量滴定条件的患者具有较低的阿昔替尼血浆暴露量，并且阿昔替尼血浆暴露量随着剂量的增加而增加。
