贝利司他的药理学

贝利司他是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，于2014年7月3日被美国食品药品监督管理局批准通过用于治疗复发性或耐药性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。本文是贝利司他的药理学内容。

作用机制

Beleodaq是一种HDAC抑制剂。HDACs可以催化组蛋白和一些非组蛋白的赖氨酸残基上乙酰基的去除。在体外，贝利司他引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导一些转化细胞的细胞周期停滞和/或凋亡。与正常细胞相比，贝利司他显示出对肿瘤细胞的优先细胞毒性。贝利司他在纳摩尔浓度(< 250 nM)下抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性。

药代动力学

根据1/2期临床研究的汇总数据分析了贝利司他的药代动力学特征，这些研究使用的贝利司他剂量范围为150至1200 mg/m 2。总平均血浆清除率和消除半衰期分别为1240毫升/分钟和1.1小时。总清除率接近平均肝血流量(1500毫升/分钟)，表明肝脏提取率高(清除率取决于流量)。

分配：平均贝利司他分布体积接近全身水，表明贝利司他具有有限的身体组织分布。体外血浆研究表明，在平衡透析试验中，92.9%至95.8%的贝利司他与蛋白质结合，并且与500至25，000 ng/mL的贝利司他血浆浓度无关。

新陈代谢：贝利司他主要由肝脏UGT1A1代谢。预计强UGT1A1抑制剂会增加贝利司他的暴露量。贝利司他还通过CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4酶进行肝脏代谢，形成贝利司他酰胺和贝利司他酸。负责形成甲基贝利司他和3-(苯胺磺酰基)-苯羧酸(3-ASBA)的酶是未知的。

排泄：在复发性或进行性恶性肿瘤患者(N=6)中，静脉输注单剂量[14C]-标记的贝利司他 (100 μCi，1500mg)30分钟后，粪便排泄占168小时内所给放射性贝利司他剂量的9.7%(标准差)(6.5%)。在168小时内通过尿液排出的放射性贝利司他给药剂量的平均值(SD)为84.8% ( 9.8%)，其中未改变的贝利司他仅占1.7%。

药物相互作用研究

体外研究显示，贝利司他及其代谢物(包括贝利司他葡萄糖醛酸苷、贝利司他酰胺、甲基贝利司他)抑制CYP2C8和CYP2C9的代谢活性。其他代谢物(3-ASBA和贝利司他酸)抑制CYP2C8。在癌症患者中，贝利司他(1，000 mg/m 2)和华法林(5 mg)(一种已知的CYP2C9底物)联合给药不会增加R-或S-华法林的AUC或Cmax。贝利司他可能是一种糖蛋白(P-gp)底物，但不太可能抑制P-gp。

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