布加替尼与CYP3A一起使用限制其疗效？
发布时间：2019-02-13 点击量： 次
布加替尼与CYP3A一起使用限制其疗效？布加替尼是FDA批准的口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。作为一款靶向药物，布加替尼可以显著的抑制肿瘤的增长，并且延缓患者的生存期，提高患者的生活质量。
在一项实验中，研究者们使用遗传修饰的小鼠模型，研究了多药物外排转运蛋白ABCB1和ABCG2，以及多特异性药物代谢酶CYP3A在血浆药代动力学和布丽他尼组织分布中的作用。在体外，布加替尼由人ABCB1和小鼠Abcg2特别好地运输，并且由人ABCG2有效地运输。口服布加替尼后（10 mg / kg），Abcb1a / 1b - / - （19.3倍）和Abcb1a / 1b; Abcg2 - / - （41.8倍）的脑积累显着增加，但单个Abcg2- / - 与野生型小鼠相比的小鼠。
布加替尼 testis积累显示出定性相似的行为。 mAbcb1a / 1b和mAbcg2共同限制了溴替卡非的全身暴露：两种系统缺乏口服可用性增加1.9倍。 ABCB1 / ABCG2抑制剂elacridar的共同给药导致溴替卡非的脑 - 血浆比率显着增加（36倍），接近Abcb1a / 1b; Abcg2 - / - 小鼠中所见的水平。
出乎意料的是，在具有基因敲除或mAbcb1a / 1b和mAbcg2的药理学抑制的小鼠中观察到口服布来他替尼的致死毒性，表明这些转运蛋白具有显着的保护作用。在Cyp3a - / - 小鼠中，布加替尼血浆暴露增加1.3倍，并且随后通过肝和肠中的人CYP3 A4的转基因过表达降低1.8倍。然而，布丽他尼的相对组织分布保持不变。
因此，ABCB1和ABCG2限制了溴替卡尼的脑积累，毒性和全身暴露，而CYP3A也显着限制了其口服利用度。也要提醒各位，当布加替尼与患者中的ABCB1 / ABCG2抑制剂共同施用时，应该仔细监测意外的毒性。
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