多发性骨髓癌治疗的重大进展
发布时间：2018-10-26 点击量： 次
多发性骨髓癌治疗的重大进展。在过去的20年中，多发性骨髓瘤（MM）的治疗已经发展迅速。本文将讨论几种涉及新药的新治疗策略。免疫调节药物（IMIDs）如来那度胺和沙利度胺可改善新诊断MM（NDMM）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。下面由海得康进口药品网来介绍一下。
泊马度胺
泊马度胺是新一代IMID，具有直接抗增殖、促凋亡以及抗血管生成效应，并且对骨吸收、免疫系统和骨髓微环境有调节作用。一项重要的3期试验评估了泊马度胺联合/不联合低剂量地塞米松治疗复发/难治性MM（RRMM）患者的安全性和有效性。随访14.2个月时，中位PFS分别为4.2vs2.7个月（HR=0.68；P=0.003），总响应率（ORRs）分别为33%和18%（P=0.013），中位响应持续时间分别为8.3vs10.7个月，OS分别为16.5vs13.6个月。
硼替佐米
硼替佐米是另一类新型药物，蛋白酶体抑制剂。硼替佐米改善了年老MM患者（VMP，VD）和移植合格者（PAD，VCD，VTD）的CR率、PFS和OS；例如在HOVON65/GMMG-HD4试验中，硼替佐米的加入使患者OS从25%增加至36%（P<0.001），PFS也明显更长（28vs35个月；P=0.002）。
卡非佐米
新生PIs已经浮现：卡非佐米、oprozomib、marizomib和ixazomib。卡非佐米是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂，可选择性、不可逆地结合本构和免疫蛋白酶体。ASPIRE试验对比了卡非佐米联合来那度胺/地塞米松（RD）vs单独RD治疗复发性MM患者的安全性和有效性。结果表明，卡非佐米组的PFS明显优于RD组（分别为26.3个月vs17.6个月）。ENDEAVOR试验比较了卡非佐米和硼替佐米治疗RRMM的疗效；卡非佐米组的PFS也明显优于硼替佐米组（分别为18.7个月vs9.4个月；P<0.0001）。
Ixazomib
Ixazomib是一种口服蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力。临床前研究已表明了该药治疗硼替佐米耐药MM患者的活性。Ixazomib联合RD治疗存在不良遗传学特征的患者也表现出很好的响应率。
单克隆抗体
单克隆抗体[daratumumab和elotuzumab]已将MM引进了一个新的治疗模式。Elotuzumab是一种靶向信号淋巴细胞活化分子F7（SLAMF7）。这是一种在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中高表达的细胞表面糖蛋白。最近的一项3期试验探讨了RD联合/不联合elotuzumab治疗RRMM患者的有效性。结果显示，elotuzumab组的中位PFS为19.4个月，而对照组PFS为14.9个月（P<0.001）；OS为79%vs66%（P<0.001）。
Daratumumab是一种抗CD39单克隆抗体，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡：补体依赖细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用。在一项1/2期研究中，daratumumab使42%的严重经治的RRMM患者产生了响应。目前很多3期试验正在研究daratumumab治疗MM患者的疗效，如IFM2015/HOVON131随机3期试验。该研究探讨了daratumumab联合VTD诱导和巩固治疗，随后给予daratumumab维持治疗适宜移植的NDMM患者的疗效。试验期间，将应用取自至少达到VGPR患者的骨髓及外周血样本NGS评估MRD（上图）。
组蛋白抑制剂
组蛋白抑制剂（帕比司他、伏力诺他和ricolinostat）可抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。PANORAMA-1试验中，硼替佐米、地塞米松和帕比司他产生的PFS明显更长（12个月vs8个月；P<0.0001）。
总结
在过去的20年中，多发性骨髓瘤治疗考虑的因素增多。诸如细胞遗传学异常的预后因素在确定如何治疗特定患者方面变得特别重要。治疗策略需要适应预后因素，这需要在未来的研究中进一步评估。新药产生更深层次的反应，这意味着更敏感的反应评估方法，如FCM或NGS的MRD检测。因此，涉及新药的临床试验需要包括细胞遗传学，MRD和最佳成像诊断标准。
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