伏立诺他（Vorinostat）作为新型淋巴瘤药物是怎么被发现的？
发布时间：2019-08-08 点击量： 次
伏立诺他（Vorinostat）作为新型淋巴瘤药物是怎么被发现的？伏立诺他是一种通过干扰去乙酰化酶的活性达到治疗目的的HDAC抑制剂。美国FDA在2006年10月6日正式批准伏立诺他上市，此药物主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。这种药物的研发主要归功于科研人员发现二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）具有诱导白血病细胞分化的作用。
科研人员从DMSO这个最简单的分子开始，通过大胆假设和科学求证，最终成功研发出了第一个HDAC抑制剂。由于羟肟酸是强效的金属螯合基团，但是同时存在两个强效的螯合基团可能非必需，因此研究者用一个极性基团将其置换，合成了600多个化合物。但在结构变换过程中，考虑若用非极性疏水基团替换羟肟酸则可利用酶或受体活性部位的疏水腔或裂隙发生疏水−疏水相互作用以增强活性，从而得到了活性更高的衍生物27。后期活性测定发现，衍生物27对HDAC1 和 HDAC3 的抑制活性IC50达到 1-5 nmol·L-1。
研究机构进行体外实验，并且表明衍生物27对多种肿瘤细胞都具有较强的抗增殖和促凋亡的作用，并可抑制血管的生成，且与其他的抗肿瘤药物表现出显著的协同作用。2007年衍生物27被美国FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤，伏立诺他就此诞生。伏立诺他的问世可以说创造了奇迹，这种药物是在靶标及作用机制均不清楚的情况下，完全依靠最传统的构效关系研究，经过一系列的调查研究最终上市。如有问题，请咨询海得康海外就医机构。
