Gilteritinib治疗急性髓细胞白血病中的活性
发布时间：2019-05-28 点击量： 次
Gilteritinib治疗急性髓细胞白血病中的活性，对急性髓性白血病分子基础的理解进展已经产生了新的潜在治疗靶点。 Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是AML中最常见的突变基因之一，该基因的突变与较差的总体存活率相关。AXL在FLT3的激活中起作用，并且已经涉及AML的发病机理。
这里报道的研究评估了新型FLT3 / AXL抑制剂gilteritinib在AML细胞和动物模型中阻断突变FLT3的能力。最初的激酶研究表明，gilteritinib是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，对FLT3和AXL具有高度选择性，同时对c-KIT具有较弱的活性。 Gilteritinib在使用MV4-11和MOLM-13细胞以及表达突变的FLT3的Ba / F3细胞的细胞测定中显示出对内部串联重复（FLT3-ITD）和FLT3-D835Y点突变的有效抑制活性。
在这些测定中，Gilteritinib也抑制FLT3-F691突变，尽管程度较轻。此外，在细胞和动物模型中，gilteritinib降低了FLT3及其下游靶标的磷酸化水平。在体内，gilteritinib在口服给药后在异种移植肿瘤中以高水平分布。在FLT3驱动的AML的异种移植和骨髓内移植模型中，降低的FLT3活性和gilteritinib的高肿瘤内分布转化为肿瘤消退和改善的存活。
在用gilteritinib治疗的小鼠模型中未观察到明显的毒性。这些结果表明，gilteritinib可能是用于治疗FLT3突变阳性AML的重要的下一代FLT3抑制剂。
Gilteritinib的说明书
