吉瑞替尼（Gilteritinib）在FLT3突变急性髓系白血病中的应用与临床价值全面解析
发布时间：2025-11-03 点击量： 次
一、疾病概述与分子背景
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种由骨髓造血祖细胞克隆性异常引起的恶性血液系统疾病。其特点是原始髓系细胞在骨髓和外周血中异常增殖，抑制正常造血功能，导致贫血、感染及出血等症状。AML的临床与分子异质性极高，不同的基因突变可显著影响预后与治疗策略。
在众多分子异常中，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变尤为关键。研究显示，约30%–35%的AML患者存在FLT3突变，其中内部串联重复（FLT3-ITD）约占25%，酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD）约占7%–10%。这类突变可导致下游信号通路持续激活，包括STAT5、PI3K/AKT及MAPK通路，促进白血病细胞的存活和增殖，从而导致疾病复发风险显著增加。
在传统治疗模式下，FLT3突变阳性患者即使在完全缓解后，也容易早期复发，中位总生存期往往不足一年。因此，针对FLT3的靶向治疗成为改善此类患者预后的关键方向。
二、吉瑞替尼的分子机制与药理特征
其作用机制主要包括：
1. 抑制FLT3激酶活性：吉瑞替尼能够与FLT3的ATP结合位点竞争结合，从而阻断自磷酸化过程，抑制下游信号传导，诱导白血病细胞凋亡；
2. 抑制AXL激酶：AXL在肿瘤细胞的耐药形成及免疫逃逸中起重要作用。吉瑞替尼通过抑制AXL，可减弱白血病细胞的保护性信号通路，增强药物敏感性。
药代动力学研究显示，吉瑞替尼的口服生物利用度高，血浆半衰期约113小时，可每日一次给药。其主要经CYP3A4代谢，不同人群间的药物暴露差异较小，这为长期口服治疗提供了便利条件。
三、全球研发与上市进程
另外，在一项纳入 371 例携带 FLT3 突变且既往治疗后病情复发或未见好转的急性髓系白血病 (AML) 患者的主要研究中，与接受化疗的患者相比，吉瑞替尼 显著延长了患者的生存期。接受吉瑞替尼 治疗的患者平均生存期为 9.3 个月，而接受各种化疗的患者平均生存期为 5.6 个月。
基于此优异结果，美国、欧盟、日本相继批准吉瑞替尼上市。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于2021年批准吉瑞替尼在国内上市，商品名定为“适加坦”，用于复发或难治的FLT3突变阳性AML成人患者治疗。
四、临床研究进展
在复发或难治性FLT3突变AML中，吉瑞替尼单药治疗显示出持续临床获益。多项真实世界研究表明，吉瑞替尼的临床效果稳定。
（二）联合治疗探索（目前这些研究均在探索阶段，尚未获得临床批准）
1. 吉瑞替尼 + 阿扎胞苷（Azacitidine） + 维奈克拉（Venetoclax）
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项 1/2 期研究 (NCT04140487) 的数据，阿扎胞苷 (Vidaza)、维奈克拉 (Venclexta) 和吉瑞替尼 (Xospata) 在新诊断的FLT3突变急性髓系白血病 (AML)患者中引起了较高的缓解率并改善了生存期。
完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率为96%。4个疗程内， 65%的患者出现FLT3 -ITD可测量残留病灶（MRD）。中位无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）尚未达到，但18个月时分别为71%和72%。
2. 吉瑞替尼 + 维奈克拉（Venetoclax）
吉瑞替尼与BCL-2抑制剂维奈克拉联用，通过双重诱导凋亡机制提高抗白血病活性。研究发现，该组合在复发性FLT3突变患者中显示出深度分子缓解的潜力。
五、耐药机制与研究方向
尽管吉瑞替尼疗效显著，但仍存在部分患者在治疗过程中出现耐药。耐药机制研究揭示以下几个主要原因：
1. 次级FLT3突变形成：例如F691L突变可导致吉瑞替尼结合位点构象改变，从而降低药物亲和力；
2. RAS/MAPK及JAK/STAT通路的代偿激活：使白血病细胞在FLT3被抑制后仍能维持增殖；
3. AXL上调表达：促进抗凋亡信号，削弱药物效应；
4. 骨髓微环境保护：基质细胞分泌CXCL12等因子形成保护性生态位，减少药物暴露。
针对耐药问题，研究者正在探索多种解决方案：
* 开发可同时抑制FLT3和RAS通路的多靶点分子；
* 联合BCL-2抑制剂或MEK抑制剂的联合方案；
* 靶向AXL或CXCR4通路以逆转微环境耐药。
未来，针对耐药的精准组合策略将成为吉瑞替尼研究的重点。
六、真实世界使用经验与安全管理
临床实践经验指出一些患者需要关注的重点信息：
* 使用期间应定期进行心电图监测，特别是合并QT延长风险药物时；
* 分化综合征：接受吉瑞替尼治疗的患者出现了分化综合征的症状，如果不治疗，可能会致命或危及生命。症状可能包括发热、呼吸困难、缺氧、肺浸润、胸膜或心包积液、体重快速增加或外周水肿、低血压或肾功能不全。如果怀疑有分化综合征，开始皮质类固醇治疗和血液动力学监测，直到症状消失。
* 胚胎-胎儿毒性：孕妇服用会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。
* 吉瑞替尼与联合P-gp和强CYP3A诱导剂一起使用可减少可能会降低吉瑞替尼疗效，因此避免吉瑞替尼与联合P-gp和强CYP3A诱导剂同时使用。
* 吉瑞替尼与强CYP3A抑制剂合用增加吉瑞替尼暴露量。考虑非强CYP3A抑制剂的替代疗法。如果认为同时使用这些抑制剂对患者的护理至关重要，则应更频繁地监测患者的不良反应。对于有严重或危及生命毒性的患者，中断并减少吉瑞替尼的剂量。
此外，吉瑞替尼的每日口服给药方式提高了患者依从性，减少了住院化疗频率，对长期维持治疗尤为便利。
七、上市现状以及全球价格解析
在海外市场，如欧美地区，原研药价格十分昂贵，吉瑞替尼每盒费用二十多万元人民币。老挝还有多家药厂生产仿制药，价格亲民得多，例如老挝卢修斯制药即为一家具有较高知名度的药厂，规格40mg*90片得一盒两千多元人民币。其仿制药成分与原研药基本一致，但价格便宜得多，极大地减轻了患者的经济负担。
八、未来方向与研究展望
吉瑞替尼的成功上市标志着FLT3靶向治疗进入新的阶段，但其发展仍在持续演进。未来研究重点包括：
1. 前线治疗地位的拓展：吉瑞替尼有望与阿糖胞苷或去甲基化药联合，作为一线治疗选择；
2. 耐药机制再解析：基于单细胞测序和多组学分析，识别耐药亚群，设计针对性治疗方案；
3. 联合免疫治疗：探索与PD-1抑制剂或CAR-T细胞疗法的协同应用；
4. 维持治疗长期随访：明确最佳剂量与疗程，平衡疗效与安全性；
5. 成本优化与全球可及性：通过仿制药与本土化生产，降低经济壁垒。
这些研究将进一步完善吉瑞替尼在AML治疗中的定位，并推动AML治疗从“靶向时代”迈向“精准时代”。
九、总结
吉瑞替尼（Gilteritinib，适加坦/Xospata）作为一种高选择性的FLT3/AXL抑制剂，在复发或难治性FLT3突变AML的治疗中展现出明确的生存获益和可控的安全性。其上市不仅改变了该类患者的治疗格局，也成为AML靶向治疗发展的重要里程碑。
随着更多临床研究的推进、联合治疗模式的拓展及药物可及性的提升，吉瑞替尼有望在更广泛的患者群体中发挥作用，成为AML个体化治疗的重要组成部分。
参考资料：
https://www.cancernetwork.com/view/azacitidine-combo-shows-high-response-rates-in-flt3-mutated-aml
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xospata
https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-xospata-gilteritinib-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation-4874.html
https://www.drugs.com/pro/xospata.html#ID_3416d62b-5492-4b44-940b-c599b425e6d2
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38277619/
