Tisotumab vedotin-tftv(Tivdak)的副作用
发布时间：2023-03-20 点击量： 次
Tisotumab vedotin-tftv(Tivdak)是一种组织因子导向的抗体-药物缀合物(ADC ),由抗组织因子(TF)人IgG 1-κ抗体通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸接头与微管破坏剂单甲基auristatin E (MMAE)缀合而成。每个单克隆抗体分子平均携带四个MMAE分子。Tisotumab vedotin-tftv是第一个TF指导的ADC 1，它通过结合实体瘤上表达的TF而起作用。TF是外源性凝血级联3的主要起始因子，在肿瘤相关的血管生成、进展和肿瘤存活转移中起关键作用。TF是癌症的新靶点，因为它通常在实体瘤(包括宫颈癌)中过度表达，并且与不良临床结果相关。Tisotumab vedotin-tftv靶向TF表达细胞以递送MMAE，从而诱导直接的细胞毒性和对邻近细胞的旁观者杀伤。
2021年9月20日，FDA加速批准Tisotumab vedotin-tftv用于治疗成人复发或转移性宫颈癌，这些患者在化疗期间或之后出现疾病进展。这是首个也是唯一一个被批准用于该治疗适应症的抗体-药物结合物。批准是基于肿瘤反应和反应的持久性，如InnovaTV 204 (NCT03438396)所示:在该试验中，客观反应率为24%，中位反应持续时间为8.3个月。Tisotumab vedotin-tftv以商品名Tivdak作为静脉注射剂上市。Tisotumab vedotin-tftv目前正在作为其他实体瘤的治疗方法进行研究，包括卵巢癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和头颈癌。还在研究它与其他化疗药物联合使用治疗复发或转移性宫颈癌。
由于临床试验在各种各样的条件下进行，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。
安全性数据反映了158例复发性或转移性宫颈癌患者对TIVDAK的暴露情况，这些患者至少每3周接受一次剂量为2 mg/kg的Tivdak静脉注射，剂量为innovaTV 204 (NCT03438396)、innovaTV 201 (NCT02001623)、innovaTV 202 (NCT02552121)和innovaTV 203 (NCT03245736)。
43%的患者出现严重不良反应。最常见(≥3%)的严重不良反应为肠梗阻(6%)、出血(5%)、肺炎(4%)、周围神经病变、脓毒症、便秘和发热(各3%)。4%接受Tivdak治疗的患者发生了致命性不良反应，包括脓毒性休克(1%)、肺炎(1%)、猝死(1%)和多系统器官衰竭(1%)。
13%接受Tivdak治疗的患者发生导致永久停药的不良反应；导致永久停药的最常见(≥3%)不良反应为周围神经病(5%)和角膜不良反应(4%)。
47%的患者发生导致中断给药的不良反应；导致剂量中断的最常见(≥3%)不良反应为周围神经病(8%)、结膜不良反应(4%)和出血(4%)。
23%的患者发生导致剂量减少的不良反应；导致剂量减少的最常见(≥3%)不良反应是结膜不良反应(9%)和角膜不良反应(8%)。
最常见的(≥25%)不良反应(包括实验室检测异常)为血红蛋白减少、疲劳、淋巴细胞减少、恶心、周围神经病变、脱发、鼻出血、结膜不良反应、出血、白细胞减少、肌酐增加、干眼、凝血酶原国际标准化比值增加、活化部分凝血活酶时间延长、腹泻和皮疹。
在接受Tivdak in innovaTV 204治疗的< 10%患者中，临床相关不良反应包括静脉血栓形成(3%)、肺栓塞(3%)和肺炎(2%)。
与所有治疗性蛋白质一样，存在对Tivdak产生免疫应答的可能性。检测针对Tisotumab vedotin-tftv的抗体形成高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，检测中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受几个因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合用药物和潜在疾病。由于这些原因，在其他研究中比较Tisotumab vedotin-tftv抗体的发生率或与其他产品的发生率可能会产生误导。
在innovaTV 204中，共检测了93例患者对Tivdak的免疫原性；5例(5%)患者出现治疗引发的抗替托单抗vedotin-tftv抗体。在innovaTV 204研究中的2名患者中检测到中和性抗Tisotumab vedotin-tftv抗体。在所有研究中，145名可评估患者中有8名宫颈癌患者(5.5%)产生治疗引发的抗Tisotumab vedotin-tftv抗体。鉴于产生抗Tisotumab vedotin-tftv抗体的患者数量较少，因此无法得出免疫原性对PK、疗效或安全性的潜在影响的结论。
