制剂达沙替尼（dasatinib）联合免疫疗法blinatumomab治疗效果显示出卓越的疗效和安全性
发布时间：2020-10-23 点击量： 次
费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病属于白血病其中的一种，是白血病类型中最严重的，临床上称为超高危型白血病。引起费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病原因是由于第22对染色体长臂和第9对染色体交互易位所产生Bcl-Abl融合基因形成新的染色体。由于Bcl-Abl融合基因的过度表达活化一系列下游的信号通路，而产生生长因子不依赖恶性肿瘤克隆，终致白血病产生，而基因bcl和abl融合就会产生大部分慢性粒细胞白血病患者。费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病好发于中老年人，医疗中常见的治疗手段就是诱导化疗缓解，但是很容易出现复发，一年生存率仅20%。还有一种治疗手段就是移植骨髓，但必须得有合适的干细胞供者，所以这个方案那个度更大。随着医疗技术的发展，近年来越来越强效的酪氨酸激酶抑制剂被研发出来，广泛用于医疗方案，彻底变革了治疗方法。这类药物已被确定为这种疾病的任何治疗方案的基石，一线临床试验也确定了将其应用于既定模式的最佳方案。而且临床疗效比化疗效果好的多，耐药性更强。
今日，《新英格兰医学杂志》发表了意大利GIMEMA协作组Robin Foà教授团队领衔进行的一项多中心2期临床研究。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）和免疫疗法blinatumomab，在治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）成人患者时显示出卓越的疗效和安全性。作为一线治疗，在中位随访期达到18个月时，患者的总生存率和无疾病生存率高达95%和88%。《新英格兰医学杂志》同日发表社论，指出这一“无化疗”的组合疗法有望为治疗急性淋巴细胞白血病开启一个新时代。
在这项试验中，研究人员使用了免疫疗法blinatumomab作为巩固疗法。Blinatumomab是由安进（Amgen）公司开发的双特异性抗体，它的一端与B细胞表面的CD19抗体结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，通过将T细胞募集到白血病细胞附近并激活T细胞，达到杀伤白血病细胞的作用。
这项单臂2期临床试验总共注册了63名成年Ph+ ALL患者，他们的中位年龄为54岁（24-82岁）。患者首先接受dasatinib的诱导治疗（induction therapy），在诱导治疗结束后接受blinatumomab作为巩固疗法。试验的主要终点为接受两个治疗周期的blinatumomab巩固治疗之后，患者骨髓中的持续分子生物学应答（molecular response）。在患者达到完全血液学缓解之后，他们体内仍然可能存在少量的癌细胞。通过灵敏的分子生物学检测手段，研究人员可以发现患者体内的微小残留病变（MRD）。分子生物学应答包括MRD阴性，和MRD阳性但是在可量化的区域之外。
试验结果显示，在完成dasatinib的诱导治疗之后，98%（62/63）的患者达到完全血液学缓解，29%（17/59）的患者获得分子生物学应答。
1名患者在获得完全血液学缓解后退出临床试验，剩余的61名患者中，58名接受了一个周期的blinatumomab治疗，56名接受了两个周期的blinatumomab治疗。在第二个治疗周期结束时，60%的患者获得分子生物学应答。研究人员指出，总体来看，获得分子生物学应答的患者比例随着blinatumomab治疗周期的增多而增加，在第三个周期后达到70%，第四个周期后达到81%，第五个周期后达到72%。
在中位随访时间达到18个月（1-25个月）时，患者的总生存率（OS）为95%，无疾病生存率（DFS）为88%。患者的累积疾病复发率为8% ，其中包括一名严重违反试验方案的患者和一名在获得完全血液学缓解后退出临床试验的患者。15名患者体内的微小残余病变在诱导治疗阶段有增多的迹象，对他们的ABL1基因突变分析显示，其中7位出现耐药性ABL1基因突变，在接受blinatumomab治疗后，这些患者的耐药性基因突变都被清除。
综上所述，研究结果显示：由dasatinib的诱导治疗（induction therapy）作为铺垫，之后在使用免疫疗法blinatumomab作为巩固疗法，两者强强联手，达到最佳治疗方案。使患者的血液学缓解达到了98%，显著延长了总生存率和无疾病生存率，耐药性基因突变都被清除，疾病复发率大大的降低了。此次制剂达沙替尼（dasatinib）联合免疫疗法blinatumomab治疗的产生，标志着治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病又成功了一步！这对费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者具有重要意义！海得康希望该联合疗法早日全面普及，为费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者带来新的治疗选择。
