卡博替尼的体外和体内活性
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
卡博替尼的体外和体内活性，转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者可获得有限数量的批准治疗选择，对常规化疗和/或放疗策略的反应不充分。酪氨酸激酶RET中的散发和遗传突变导致与MTC发病相关的致癌活化。
卡博替尼是MET，RET和血管内皮因子受体2（VEGFR2）的有效抑制剂，以及与肿瘤发展和进展有关的其他酪氨酸激酶。以下研究的目的是使用MTC的异种移植模型确定卡博替尼对RET的体外生物化学和细胞抑制特征以及体内抗肿瘤功效。在生化和基于细胞的测定中评估卡博替尼，该测定确定化合物对野生型和活化突变形式RET的效力。另外，在亚慢性口服给药后，在MTC肿瘤模型中检查了RET和MET的药效学调节和卡博替尼的体内抗肿瘤活性。
在生化分析中，卡博替尼抑制多种形式的致癌RET激酶活性，包括M918T和Y791F突变体。此外，它抑制了具有RET的C634W活化突变的TT肿瘤细胞的增殖，其最常与MEN2A和家族性MTC相关。在裸鼠中作为异种移植肿瘤生长的这些相同细胞中，口服卡博替尼导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，其与循环血浆降钙素水平的降低相关。此外，肿瘤的免疫组织化学分析显示，卡博替尼降低了磷酸化MET和RET的水平，并降低了肿瘤细胞，增殖和血管形成。
实验的结论为卡博替尼是RET的有效抑制剂和已知与MTC相关的流行的突变激活形式的RET，并且在体外和体内有效抑制MTC肿瘤细胞模型的生长。
卡博替尼的相关不良反应
