库潘尼西（Copanlisib）的制备方法
发布时间：2019-08-08 点击量： 次
库潘尼西（Copanlisib）的制备方法。 库潘尼西是由德国拜耳（Bayer)公司开发的一种新颖口服磷酸肌 醇3激酶（PI3K)抑制剂。已有的临床研究表明，该药是通过阻断PI3K信号通路，抑制白血 病和淋巴瘤患者体内的癌细胞生长。为了进一步证明这一药物的前景，2015年拜耳公司又 展开了两项临床III期研究：通过单独使用或与Rituxan联用治疗一种罕见的非霍奇金淋 巴瘤（NHL)，并与单独使用Rituxan的效果进行对比。此外，拜耳公司还计划开展一项关于 Copanlisib治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（一种恶性NHL亚型）的临床II期研究。
路线都是通过香草醛（3-甲氧基-4-羟基苯 甲醛）为主要原料，经过羟基的保护和脱保护、硝化、还原、腈基化、环化、双环化以及丙基 吗啉侧链和氨基嘧啶侧链的链接等反应来实现库潘尼西的制备。其差异主要表现在上述各 单元反应的顺序不同，从而使反应的步骤、保护基的选择和脱保护的次数及方法各不相同， 也使得反应条件和总收率不同。但无论选择哪条合成路线，其反应过程均涉及保护与脱保 护反应，也都会使用如溴化腈等非常规试剂，加上反应步骤多，总收率低，因而并不有利于 其工业化生产。
另外一条合成路线则是以一种含有喹唑啉酮结构的化合物为起始原料，通过 氯化、取代、环化、脱保护反应以及与侧链的缩合等反应制备库潘尼西的类似物。从该反应 路线的设计过程可以看出，氯化后的喹唑啉环上有两个氯原子，会使取代反应产生不同位 置的竞争性副反应，对产品的质量及纯化工艺均会带来不利影响。如有问题，请咨询海得康海外就医机构。
