酪氨酸激酶抑制剂来那替尼的相关分析
发布时间：2019-05-24 点击量： 次
酪氨酸激酶抑制剂来那替尼的相关分析，来那替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向HER2（ERBB2）和EGFR（ERBB）。临床上评估其作为单一药剂或与其他化学疗法组合治疗乳腺癌和其他实体瘤类型。
来那替尼是一种靶向EGFR和HER-2 RTK的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在化学上，它是迈克尔受体，它允许它与其靶标共价结合，从而增加其药理学效力[3,4]。来那替尼是目前正在开发的几位迈克尔受体之一。迄今为止，已经进行了40多项临床试验以评估单独使用来那替尼或与其他药物联合使用。单剂来那替尼给药的I期检查显示，在40至400mg剂量范围内，Cmax为5.8-119ng / mL 。剂量递增期间的药代动力学分析发现非线性剂量-AUC和剂量-Cmax关系等于或高于320mg的MTD，高于推荐的II期剂量240mg 。该研究还确定4小时为峰值浓度时间，t1 / 2为14.9小时（±4.1）。早期研究显示，在临床前小鼠模型中建立的个体差异较大且建议依赖于实现431 ng•h / mL的最低有效暴露，这进一步加强了药代动力学检查的必要性。
为了支持研究来那替尼组合的几个I / II期临床试验，我们开发并验证了一种新的LC-MS / MS分析方法，用于定量100μL人血浆中的来那替尼，并具有稳定的同位素内标。使用蛋白质沉淀从血浆中提取分析物，蒸发所得上清液，然后重新悬浮。使用Acquity UPLC BEH Shield RP18柱和含有10％乙酸铵的梯度甲醇 - 水流动相实现色谱分离。使用ABI 4000质谱仪和电喷雾正模式电离进行检测。
该检测线性范围为2-1,000 ng / mL，证明准确（98.9-106.5％）和精确（<6.2％CV），符合FDA对生物分析方法验证的指导。该LC-MS / MS分析将是进一步确定来那替尼药代动力学的重要工具。
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