来那替尼/奈拉替尼（Neratinib）获得NCCN（美国国立综合癌症网络）乳腺癌指南推荐，联合治疗缓解率为32.8%！
发布时间：2023-03-09 点击量： 次
NCCN推荐来那替尼/奈拉替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌
2023年，美国国家综合癌症网络(NCCN)对乳腺癌临床实践指南(NCCN指南)进行了更新，增加了一项涉及来那替尼/奈拉替尼（Neratinib）的内容。乳腺癌的最新NCCN实践指南包括将来那替尼/奈拉替尼组合作为2B期的潜在靶向治疗，用于ER+/HER2-或ER-/HER2-转移性(IV期)乳腺癌患者以及通过肿瘤组织或ctDNA的下一代测序检测到的HER2基因激活突变的患者。该建议基于来自SUMMIT (NCT01953926)和MutHER (NCT01670877)的临床试验数据。此外，在其最近的更新中，NCCN将剂量增加纳入了用于复发性不可切除或转移性乳腺癌的来那替尼/奈拉替尼给药方案中。奈拉替尼剂量递增方案之前被纳入2022年NCCN乳腺癌指南的术前/辅助治疗方案中，作为一种提高奈拉替尼治疗HER2阳性辅助乳腺癌耐受性的方法。
美国FDA批准的试验联合治疗缓解率为32.8%
2020年2月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准来那替尼/奈拉替尼(NERLYNX，Puma Biotechnology，Inc .)与卡培他滨（Capecitabine）联合用于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者在转移性背景下接受了两次或更多次基于抗HER2的治疗方案。在NALA (NCT01808573)中研究了来那替尼/奈拉替尼与卡培他滨的疗效，这是一项随机、多中心、开放标签的临床试验，涉及621名转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者在转移性背景下接受了两种或更多种先前基于抗HER2的方案。患者被随机(1:1)接受奈拉替尼240 mg，每天一次，在第1-21天口服，在每个21天周期的第1-14天口服卡培他滨750 mg/m2，每天两次(n=307)，或接受拉帕替尼1250 mg，每天一次，在每个21天周期的第1-14天口服卡培他滨1000mg/m2(n = 314)。对患者进行治疗，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，根据RECIST v1.1进行独立中心审查评估。关键的次要结果指标是客观反应率(ORR)和反应持续时间。接受来那替尼/奈拉替尼联合卡培他滨治疗的患者的中位PFS为5.6个月(95% CI: 4.9，6.9)，接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者的中位PFS为5.5个月(95% CI: 4.3，5.6)(风险比为0.76；95% CI: 0.63，0.93；p=0.0059)。12个月时的PFS率分别为29% (95%可信区间:23，35)和15% (95%可信区间:10，20)。
接受来那替尼/奈拉替尼联合卡培他滨治疗的患者中位OS为21个月(95% CI: 17.7，23.8)，而接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者中位OS为18.7个月(95% CI: 15.5，21.2)(HR 0.88；95%可信区间:0.72，1.07；p=0.2086)。ORR分别为32.8% (95%可信区间:27.1，38.9)和26.7% (95%可信区间:21.5，32.4)。中位缓解持续时间分别为8.5个月(95%可信区间:5.6，11.2)和5.6个月(95%可信区间:4.2，6.4)。
2期试验SUMMIT basket证明来那替尼/奈拉替尼单药的疗效和安全性
来那替尼/奈拉替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，在多种HER2突变型癌症中具有活性。SUMMIT是一项II期试验，研究来那替尼/奈拉替尼在实体瘤中的疗效和安全性。方法:HER2突变、持续性、转移性/复发性宫颈癌患者在接受晚期/复发性疾病的铂类药物治疗后出现疾病进展，在第1周期接受口服来那替尼/奈拉替尼240mg/天，并强制性使用洛哌丁胺预防。主要终点是确认的客观缓解率(ORR)。次要终点包括:反应持续时间(DOR)；临床受益率；无进展生存期(PFS)；总生存期(OS)；安全。
结果:16名符合条件的患者入选；宫颈腺癌10例(62.5%)。最常见的HER2突变是S310F (63%的患者)。12名RECIST可测量的患者中有3名证实有部分缓解(ORR 25%；95% CI 5.5-57.2%)；3例病情稳定≥16周(CBR 50%；95%可信区间21.1-78.9%)。反应者的危险比分别为5.6、5.9和12.3个月。中位PFS为7.0个月(95%CI为0.7-18.3个月)；中位OS为16.8个月(95%可信区间为4.1个月)。腹泻(75%)、恶心(44%)和食欲下降(38%)是最常见的不良事件。一名患者(6%)报告了3级腹泻。没有4级事件，也没有腹泻相关的治疗中断。
结论:来那替尼/奈拉替尼单药治疗在重度HER2突变宫颈癌预处理患者中显示活性，没有新的安全性信号。鉴于铂类药物治疗失败后宫颈癌的有效选择不多，来那替尼/奈拉替尼值得在这一分子定义的患者群体中进行进一步研究。
来那替尼/奈拉替尼用药方法的简要说明书
1、适应症：来那替尼/奈拉替尼（Neratinib）是一种激酶抑制剂，用于:•作为单一药物，用于早期HER2阳性乳腺癌成人患者的扩展辅助治疗，遵循基于曲妥珠单抗的辅助治疗。
•与卡培他滨联合治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者在转移性环境中接受了两种或更多种先前基于抗HER2的治疗方案。
2、用法用量：•止泻预防:开始洛哌丁胺与第一剂来那替尼/奈拉替尼，并继续在头56天的治疗。第56天后，使用洛哌丁胺维持每天1-2次排便。
•早期乳腺癌的扩展辅助治疗:240 mg (6片)，每日一次，与食物一起口服，持续至疾病复发，持续时间长达一年。
•晚期或转移性乳腺癌:240 mg (6片)，在21天周期的第1-21天随食物口服，每日一次；加卡培他滨(750 mg/m2，每日口服，每日两次)，在21天周期的第1-14天口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
•基于个体安全性和耐受性，建议中断给药和/或减少给药。
•肝功能损害:将严重肝功能损害患者的起始剂量降至80 mg。
3、副作用：最常见的不良反应(在≥5%的患者中报告)有:
•来那替尼/奈拉替尼单药治疗:腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲减退、肌肉痉挛、消化不良、AST或ALT升高、指甲紊乱、皮肤干燥、腹胀、鼻出血、体重减轻和尿路感染。
来那替尼/奈拉替尼联合卡培他滨治疗:腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、便秘、疲劳/乏力、体重减轻、头晕、背痛、关节痛、尿路感染、上呼吸道感染、腹胀、肾功能损害和肌肉痉挛。
4、注意事项：•腹泻:积极治疗腹泻。如果尽管建议进行预防，但仍出现腹泻，则按照临床指示使用其他止泻剂、液体和电解质进行治疗。在出现严重和/或持续性腹泻的患者中停用来那替尼/奈拉替尼。对于出现4级腹泻或最大剂量减量后出现≥2级腹泻的患者，永久停用来那替尼/奈拉替尼。
肝毒性:在治疗的前3个月每月监测肝功能检查，然后在治疗期间和临床指示下每3个月监测一次。在出现3级肝脏异常的患者中停用来那替尼/奈拉替尼，在出现4级肝脏异常的患者中永久停用来那替尼/奈拉替尼。
•胚胎-胎儿毒性:来那替尼/奈拉替尼可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕方法。
5、药物相互作用：•胃酸还原剂:避免与质子泵抑制剂合用。当患者需要胃酸减少剂时，使用H2受体拮抗剂或解酸剂。将来那替尼/奈拉替尼与抗酸剂分开至少3小时。在使用H2受体拮抗剂之前至少2小时或之后至少10小时将来那替尼/奈拉替尼分开。
•强效CYP3A4抑制剂:避免合用。
•中度CYP3A4和P-gp双重抑制剂:避免合用。
•强效或中度CYP3A4诱导剂:避免合用。
•P-糖蛋白(P-gp)底物:监测作为P-gp底物的窄剂量治疗药物与来那替尼/奈拉替尼联合用药时的不良反应。
来那替尼/奈拉替尼上市、价格及仿制药情况
来那替尼/奈拉替尼已于2020年获得中国国家药品监督管理局批准在国内上市，在国内上市的药品名为马来酸奈拉替尼。虽然来那替尼/奈拉替尼已经在国内上市，但是目前并未纳入医保，国内价格大约在8500元左右，具体价格请咨询当地医院药房。国外的来那替尼/奈拉替尼原研药更加昂贵，有条件的患者可以购买。除此之外国外还有仿制药，主要的来那替尼/奈拉替尼仿制药是孟加拉仿制药，价格对于国内国外的原研药来说便宜了很多，更适合普通家庭患者，例如孟加拉碧康制药的来那替尼/奈拉替尼价格大约在七千多元，孟加拉耀品国际的来那替尼/奈拉替尼更加便宜，大约四千元左右。且国内外原研药和仿制药药物成分是一致的。
参考资料：1.FDA approves neratinib for extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer
2. Neratinib in patients with HER2-mutant, metastatic cervical cancer: Findings from the phase 2 SUMMIT basket trial
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. January 27, 2023. Accessed February 1, 2023. https://bit.ly/3HqLZ9t
