帕博利珠单抗（Keytruda）治疗不同疾病的效果
发布时间：2023-02-02 点击量： 次
帕博利珠单抗（Keytruda）是一种用于癌症免疫治疗的人源化抗体，用于治疗黑色素瘤、肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、宫颈癌和某些类型的乳腺癌，通过静脉缓慢注射给药。
1.治疗晚期黑色素瘤的疗效：帕博利珠单抗的疗效在173名患有晚期黑色素瘤的临床试验参与者中得到证实，这些患者的疾病在前期治疗后进展。所有参与者都接受了帕博利珠单抗治疗，剂量为每千克2毫克(mg/kg)的推荐剂量或10 mg/kg的更高剂量。在接受帕博利珠单抗推荐剂量2 mg/kg的一半参与者中，大约24%的参与者肿瘤缩小。这种效果持续至少1.4至8.5个月，并且在大多数患者中持续超过这一时期。在10毫克/千克剂量下，相似百分比的患者肿瘤缩小。
2.治疗晚期非小细胞肺癌的疗效：帕博利珠单抗对这种用途的有效性在一项更大的多中心、开放标签、多部分研究中招募的61名患者亚组中得到证实。亚组包括晚期非小细胞肺癌患者，这些患者在接受以铂类为基础的化疗或针对某些基因突变(ALK或EGFR)的靶向治疗后出现进展。根据22C3 pharmDx诊断试验的结果，该亚组也有PD-L1阳性肿瘤。研究参与者每两到三周接受10毫克/公斤的帕博利珠单抗。主要的结果指标是总体反应率(肿瘤完全和部分缩小的患者百分比)。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有41%的肿瘤缩小，效果持续了2.1至9.1个月。
3.治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的疗效：FDA的加速批准是基于一项多中心、非随机、开放性、多队列1b期研究KEYNOTE-012，该研究评估了192例复发或转移性HNSCC和ECOG PS为0或1的患者的安全性；对这些患者中的174例进行了疗效评估，这些患者在对复发性或转移性HNSCC进行含铂化疗时或之后出现疾病进展，或在作为诱导、同步或辅助治疗的一部分进行含铂化疗后出现疾病进展。无论肿瘤人乳头瘤病毒状态如何(33%为人乳头瘤病毒阳性)，患者均被纳入研究。先前用于治疗HNSCC的治疗线的中位数是2。几乎所有入选的患者(95%)之前都接受过放射治疗。患者每两周接受10 mg/kg剂量的帕博利珠单抗( n = 53)或每三周接受200 mg固定剂量的帕博利珠单抗(n = 121 ),直到出现不可接受的毒性或疾病进展。没有疾病进展的患者接受了长达24个月的治疗。对于随后的疾病进展，可以重新启动帕博利珠单抗治疗，并再给药一年。主要疗效结果指标为根据实体瘤缓解评估标准(RECIST) v1.1(由盲法独立中心综述(BICR)评估)得出的ORR和缓解持续时间。
疗效分析显示ORR为16%(95% CI:11，22)，完全缓解率为5%。中位随访时间为8.9个月。在28名有反应的患者中，未达到反应的中位持续时间(范围为2.4+至27.7+个月)，其中23名患者的反应时间为6个月或更长。不考虑给药方案(每2周10 mg/kg或每3周200 mg)或人乳头瘤病毒状态，ORR和缓解持续时间相似。
5.治疗某些局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效：一线批准基于一项多中心、开放标签、单组试验KEYNOTE-052的数据，该试验研究了帕博利珠单抗在370名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的应用，这些患者不适用于含顺铂的化疗。患有自身免疫性疾病或需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗的疾病的患者被排除在试验之外。患者每三周接受200 mg剂量的帕博利珠单抗，直到不可接受的毒性或疾病进展；没有疾病进展的患者可以接受长达24个月的治疗。根据实体瘤缓解评估标准(RECIST) 1.1，主要疗效结果指标为客观缓解率(ORR)，由独立放射学审查评估，以及缓解持续时间。
疗效分析显示ORR为29%(95% CI:24，34)，完全缓解率为7%，部分缓解率为22%。尚未达到缓解持续时间的中位数(范围:1.4个月以上至17.8个月以上)。中位随访时间为7.8个月。
6.治疗既往治疗过的复发局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌的疗效：帕博利珠单抗的加速批准是基于一项全球性、多中心、非随机、开放标签多队列试验KEYNOTE-059的数据，该试验招募了259名患有胃或GEJ腺癌的患者，他们在至少两次晚期疾病的既往全身治疗中取得了进展。以前的治疗必须包括氟嘧啶和铂双重疗法；HER2/neu阳性患者必须以前接受过批准的HER2/neu靶向治疗。患有活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制的疾病的患者，或体检有腹水临床证据的患者不符合条件。患者每三周接受200 mg剂量的帕博利珠单抗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展，即出现症状、快速进展、需要紧急干预、出现表现状态下降或至少四周后通过重复成像得到确认。没有疾病进展的患者接受了长达24个月的治疗。每六至九周进行一次肿瘤状态评估。主要疗效结果指标为根据实体瘤缓解评估标准(RECIST) 1.1(由独立中心审查评估)的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间。
在259名患者中，55%(n = 143)的肿瘤表达PD-L1，CPS ≥1，微卫星稳定(MSS)肿瘤状态或未确定的微卫星不稳定(MSI)或错配修复(MMR)状态。这143名患者的基线特征是:中位年龄64岁(47%年龄65岁或以上)；77%是男性；82%是白人，11%是亚裔；以及ECOG性能状态(PS)为0 (43%)和1 (57%)。85%的人患有M1病，7%的人患有M0病。51%的患者有两次，49%的患者在复发或转移背景下有三次或更多的既往治疗。
对于143名患者，ORR为13.3%(95% CI:8.2，20.0)——完全缓解率为1.4%，部分缓解率为11.9%。在19名有反应的患者中，反应持续时间从2.8+到19.4+个月不等，其中11名患者(58%)的反应为6个月或更长，5名患者(26%)的反应为12个月或更长。
在259名患者中，7名(3%)患者的肿瘤被确定为MSI高。在4名患者中观察到客观反应，包括1名完全反应。反应持续时间从5.3个月到14.1个月不等。
7.治疗宫颈癌的疗效：帕博利珠单抗的疗效在98例复发性或转移性宫颈癌患者中进行了研究，这些患者参加了多中心、非随机、开放性、多队列试验的研究帕博利珠单抗-158中的单一队列(队列E)。该试验排除了患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制的疾病的患者。患者以每三周200 mg的剂量静脉注射帕博利珠单抗进行治疗，直到出现不可接受的毒性或记录的疾病进展。具有初始影像学疾病进展的患者可以在确认进展期间接受额外剂量的治疗，除非疾病进展是有症状的、快速进展的、需要紧急干预的或出现表现状态下降。没有疾病进展的患者可以接受长达24个月的治疗。在最初的12个月中，每9周进行一次肿瘤状态评估，之后每12周进行一次。主要疗效结果指标为根据实体瘤缓解评估标准(RECIST) 1.1(由盲法独立中心审查评估)的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
在队列E的98名患者中，77名(79%)患者的肿瘤表达PD-L1，CPS ≥1，并且在转移环境中接受了至少一种化疗。使用钯-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒测定钯-L1状态。这77名患者的基线特征是:中位年龄为45岁(范围，27至75岁)；81%是白人，14%是亚洲人，3%是黑人；ECOG PS为0 (32%)或1(68%)；92%有鳞状细胞癌，6%有腺癌，1%有腺鳞状组织学；95%的人患有M1病，5%的人患有复发性疾病；35%的患者在复发或转移背景下接受过一次治疗，65%的患者接受过两次或两次以上的治疗。
对于肿瘤表达PD-L1且CPS ≥1的77名患者，ORR为14.3%(95% CI，7.4-24.1)，完全缓解率为2.6%，部分缓解率为11.7%。在11名有反应的患者中，中位DOR尚未达到(范围为4.1至18.6个月以上)，91%的患者经历了6个月或更长的反应持续时间。中位随访时间为11.7个月(范围为0.6至22.7个月)。在肿瘤没有PD-L1表达的患者中没有观察到反应(CPS<1)。
8.治疗难治性或复发性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的疗效：该批准基于KEYNOTE-170的数据，这是一项多中心、开放标签、单组试验，用于评估帕博利珠单抗在53例复发或难治性PMBCL患者中的疗效。如果患者患有活动性非感染性肺炎，在过去5年内(或超过5年，但有GVHD症状)患有同种异体HSCT，患有活动性自身免疫性疾病，需要免疫抑制的医学状况，或需要全身治疗的活动性感染，则患者不符合试验条件。患者每三周接受帕博利珠单抗 200 mg，直到不可接受的毒性或记录的疾病进展，或对于没有进展的患者长达24个月。每12周进行一次疾病评估，并根据2007年修订的国际工作组标准通过盲法独立中心审查进行评估。疗效基于总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
在KEYNOTE-170累积的53名患者中，基线特征为:中位年龄33岁(范围20至61岁)；43%是男性；92%是白人；43%的员工ECOG绩效状态(PS)为0，57%的员工ECOG绩效状态为1。用于治疗PMBCL的既往治疗线的中位数为3(范围为2-8)。36%的患者患有原发性难治性疾病，49%的患者患有上次治疗后复发的难治性疾病，15%的患者出现未治疗的复发。26%的患者以前接受过自体HSCT，32%的患者以前接受过放射治疗。所有患者都接受了利妥昔单抗作为先前治疗的一部分。
在KEYNOTE-170中，ORR为45 %( 95% CI，32，60 ),完全缓解率(CRR)为11 %,部分缓解率为34%。基于24名有反应的患者，未达到中位数DOR(范围:1.1+至19.2+个月)。对于24名缓解者，首次客观缓解(完全或部分缓解)的中位时间为2.8个月(范围为2.1至8.5个月)。中位随访时间为9.7个月。
患者每三周接受一次帕博利珠单抗 200 mg，直到出现不可接受的毒性或确认疾病进展。没有疾病进展的患者接受了长达24个月的治疗。每九周进行一次肿瘤状态评估。根据RECIST v1.1，主要疗效结果指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间，根据盲法独立中心审查(BICR)评估，修改为每个器官最多10个靶病变和最多5个靶病变。
在接受治疗的104名患者中，基线特征为:中位年龄68岁(67%年龄65岁或以上)；83%是男性；81%是白人；14%是亚洲人；ECOG PS为0 (61%)或1(39%)；儿童普格等级和分数分别为A5 (72%)、A6 (22%)、B7 (5%)和B8(1%)；21%为HBV血清阳性，25%为丙型肝炎血清阳性。9名患者(9%)HBV和丙型肝炎病毒血清均呈阳性。64%的患者有肝外疾病，17%有血管侵犯，9%两者都有，38%的患者甲胎蛋白(AFP)水平大于400 ug/mL。所有患者之前都接受了索拉非尼治疗；中止的原因是20%的患者不耐受。
在KEYNOTE-224中，ORR为17%(95% CI，11-26)，完全缓解率为1%，部分缓解率为16%。在有反应的患者(n=18)中，89%经历了6个月或更长时间的DOR，56%经历了12个月或更长时间的DOR。
10.治疗默克尔细胞癌的疗效：该批准基于CITN-09/KEYNOTE-017的数据，CITN-09/KEYNOTE-017是一项2期、非随机、多中心、开放标签试验，由Fred Hutchinson癌症研究中心的癌症免疫治疗试验网络(CITN)发起并实施，由国家癌症研究所赞助，评估了50名患有复发性局部晚期或转移性MCC的患者的帕博利珠单抗，这些患者之前没有接受过晚期疾病的系统性治疗。患有活动性自身免疫性疾病或需要免疫抑制的疾病的患者不符合条件。
患者每三周接受2 mg/kg的帕博利珠单抗，直到出现不可接受的毒性或疾病进展，即出现症状、快速进展、需要紧急干预、出现表现状态下降，或至少四周后通过重复成像得到确认。没有疾病进展的患者接受了长达24个月的治疗。肿瘤状态的评估在第13周进行，随后第一年每9周进行一次，此后每12周进行一次。主要疗效结果指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR ),根据RECIST v1.1进行盲法独立中心审查评估。
在接受治疗的50名患者中，中位年龄为71岁(范围:46至91岁；80%年龄在65岁或以上)；68%是男性；90%是白人；ECOG评分分别为0分(48%)和1分(52%)。14%患有IIIB期疾病，86%患有IV期。对于患有局部或局部疾病的患者，84%的患者曾接受过手术，70%的患者曾接受过放疗。
在CITN-09/KEYNOTE-017中，ORR为56%(95% CI，41-70)，完全缓解率为24%(95% CI，13-38)，部分缓解率为32%(95% CI，20-47)。在有反应的患者中，未达到中位DOR(范围:5.9至34.5个月以上)。96%的应答患者经历了6个月或更长时间的DOR，54%的患者经历了12个月或更长时间的DOR。
11.治疗肾癌的疗效：该批准基于pivotal期KEYNOTE-426试验的研究结果，该试验证明与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼(帕博利珠单抗-阿西替尼联合)在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)方面有显著改善。在预先指定的亚组、IMDC风险类别和PD-L1肿瘤表达状态中观察到一致的结果。对于OS和PFS的主要疗效结果指标，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗-阿西替尼组合降低了47%的死亡风险(HR=0.53 [95% CI，0.38-0.74]；p < 0.0001)；对于PFS，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗-阿西替尼组合显示疾病进展或死亡风险降低31%(HR = 0.69[95% CI，0.57-0.84]；p=0.0001)。额外的疗效结果指标ORR在接受帕博利珠单抗-阿西替尼联合治疗的患者中为59%(95% CI，54-64)，在接受舒尼替尼治疗的患者中为36%(95% CI，31-40) (p<0.0001)。这是帕博利珠单抗在晚期肾细胞癌(最常见的肾癌类型)中的首次适应症，也是FDA批准的第一种抗PD-1疗法，作为联合方案的一部分，与舒尼替尼相比，可显著改善晚期肾细胞癌患者的OS、PFS和ORR。
12.治疗食管鳞状细胞癌：在PD-L1表达(CPS ≥10)的ESCC患者中，接受帕博利珠单抗治疗的患者(n=85)发生了68起事件(80%)，接受化疗的患者(n=82)发生了72起事件(88%)。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位OS为10.3个月(95% CI: 7.0，13.5)，而化疗组为6.7个月(95% CI: 4.8，8.6) (HR=0.64 [95% CI: 0.46，0.90])。接受帕博利珠单抗治疗的患者的中位PFS为3.2个月(范围，2.1，4.4个月)，接受化疗的患者的中位PFS为2.3个月(范围，2.1，3.4个月)(HR=0.66 [95% CI: 0.48，0.92])。接受帕博利珠单抗治疗的患者的ORR为22% (95% CI: 14.0，33.0)，完全缓解率(CRR)为5% (n=4)，部分缓解率为18% (n=15)。在化疗组，ORR为7% (95% CI: 3.0，15.0)，CRR为1% (n=1)，部分缓解率为6% (n=5)。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位缓解持续时间为9.3个月(范围:2.1+和18.8+)，而接受化疗的患者中位缓解持续时间为7.7个月(范围:4.3和16.8+)。
14.治疗卡介苗无效的高危非肌层浸润性膀胱癌的疗效：患者每三周接受帕博利珠单抗 200 mg，直到出现不可接受的毒性、持续或复发的高危NMIBC或进行性疾病。肿瘤状态的评估在两年内每12周进行一次，然后在三年内每24周进行一次，没有疾病进展的患者可以治疗长达24个月。主要疗效结果指标为完全缓解(由膀胱镜检查[根据情况采用TURBT/活检]、尿细胞学和计算机断层尿路造影[CTU成像]的阴性结果定义)和缓解持续时间。
研究人群特征为:中位年龄73岁(范围:44至92岁)；44%年龄≥75岁；84%男性；67%白人；ECOG性能状态为0或1的分别为73%和27%。研究开始时的肿瘤模式为CIS伴T1 (13%)、CIS伴高分级TA (25%)和CIS (63%)。基线高风险NMIBC疾病状态为27%持续和73%复发。先前灌注卡介苗的平均次数为12次。
中位随访时间为28.0个月(范围:4.6至40.5个月)。帕博利珠单抗的完全缓解率为41%(范围:31至51)。在39名获得完全缓解的患者中，中位缓解持续时间为16.2个月(范围:0.0+至30.4+)，46% (n=18)的缓解时间为12个月或更长。
15.治疗子宫内膜癌的疗效：在108名患者中，87% (n=94)的肿瘤不是MSI-H或dMMR，10% (n=11)的肿瘤是MSI-H或dMMR，3% (n=3)的肿瘤状态未知。94例非MSI-H或dMMR肿瘤患者的基线特征为:中位年龄66岁，62%年龄65岁或以上；86%是白人，6%是黑人，4%是亚洲人，3%是其他种族；而东部肿瘤协作组(ECOG)的绩效状态(PS)为0 (52%)或1 (48%)。所有94名患者之前都接受过子宫内膜癌的全身治疗；51%的人接受过一次，38%的人接受过两次，11%的人接受过三次或更多的全身治疗。
在94例非MSI-H或dMMR肿瘤患者中，帕博利珠单抗加Lenvima组合的ORR为38.3% (95% CI，29%-49%)，完全缓解率为10.6% (n=10)，部分缓解率为27.7% (n=26)。中位随访时间为18.7个月。在独立审查确定有反应的患者(n=36)中，在数据截止时，未达到中位DOR(范围:1.2+至33.1+个月)，这些患者中有69%的反应持续了6个月或更长时间。
目前帕博利珠单抗已经在国内上市，但是并未纳入医保。帕博利珠单抗价格十分昂贵，大约在20000元左右，具体情况请咨询当地药房。国外帕博利珠单抗只有土耳其原研药，价格在12000元左右，是国内价格的近一半，药物成分也与国内相同，具体请咨询海得康医学顾问。
