舒尼替尼（Sunitinib）治疗肾癌的疗效
发布时间：2023-03-21 点击量： 次
舒尼替尼（Sunitinib）是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。在生化和细胞分析中，舒尼替尼已被确定为VEGFR-1、VEGFR-2、胎儿肝酪氨酸激酶受体3 (FLT3)、KIT(干细胞因子[SCF]受体)、PDGFRα和PDGFRβ的有效抑制剂。在体外，舒尼替尼抑制由VEGF、SCF和PDGF驱动的细胞系的生长，并诱导人脐静脉内皮细胞的凋亡。
肾细胞癌占所有成人癌症的3%。大约三分之一的患者在就诊时有远处转移。25%至50%因局限性疾病而接受肾切除术治疗的患者发展为转移性疾病。大约50%出现转移的患者将存活不到一年，10%将存活超过5年。.肾细胞癌通常对化疗和放疗高度耐药。转移性疾病的标准一线治疗是用干扰素-α和/或白细胞介素-2进行免疫治疗，达到6%至20%的应答率。
肾细胞癌有几种组织学类型。最常见的肾细胞癌是透明细胞肾细胞癌，占75%的病例。肾细胞癌与VHL基因失活密切相关。肾细胞癌是一种高度血管化的肿瘤，起源于肾单位的上皮细胞。肾细胞癌进化过程中的早期事件是VHL基因功能的丧失。在家族性VHL相关肾细胞癌中，遗传模式是常染色体显性的。VHL基因参与缺氧诱导途径。具体来说，VHL基因产物泛素化转录因子缺氧诱导因子(HIF)-1α。在生理学上，HIF-1复合物(由α和β亚基组成的异二聚体)调节几个基因的表达以响应低氧应激。人类细胞通过一系列途径对低氧环境做出反应，其中许多途径是由HIF-1介导的。除了受VHL复合物的调节，HIF-1的活性还受生长因子和细胞粘附途径的调节。HIF-1与多种其他转录辅因子结合，形成蛋白的起始前复合物，最终激活缺氧诱导基因的转录，包括导致血管生成的VEGF、导致细胞生长的表皮生长因子受体(EGFR)、PDGF和红细胞生成素。从表型上看，肾细胞癌是一种高度血管化的肿瘤，VEGF水平升高，其生长可被HIF-1途径产生的因子刺激。因此，抑制VEGF和PDGF信号通路可以部分逆转失去VHL蛋白功能的生理后果，并可以抑制肿瘤进展。
这一发现是一项大规模II期试验的基础，该试验包括63例细胞因子治疗失败的转移性肾细胞癌患者。患者接受舒尼替尼单药治疗，每日50 mg，持续4周，然后停药2周。55名患者(87%)具有透明细胞组织学。只有4名患者(6%)对先前基于细胞因子的治疗有客观反应。舒尼替尼治疗的中位持续时间为9个月。63名患者中的25名(40%)实现了部分缓解，17名患者(28%)的疾病稳定超过3个月。24名应答者具有透明细胞组织学，1名具有乳头状细胞类型。反应性病变包括局部复发和淋巴、肝、肺、骨和肾上腺转移。中位进展时间为8.7个月，中位总生存期为16.4个月。最常报告的治疗相关3级不良事件为疲劳(11%)、恶心(3%)和腹泻(3%)。然而，值得注意的是，舒尼替尼可能被视为一种维持治疗，并且该分级系统主要是为通常不会长期给药的化疗而设计的。因此，疲劳、口腔炎和其他毒性的影响可能被大大低估。最常报告的3级或4级实验室异常为短暂且无症状的脂肪酶升高(21%)、中性粒细胞减少症(13%)和贫血(10%)。22名患者(35%)的剂量从每日50毫克降至37.5毫克，其中两名患者的剂量进一步降至每日25毫克。剂量减少的最常见原因是无症状高脂血症或高淀粉酶血症和疲劳。测量了可能代表血管生成活性的潜在生物标志物的循环蛋白质。在每个周期结束时，VEGF水平经常增加，而sVEGFR-2(VEGFR-2的可溶性变体)水平通常下降。在具有客观反应的患者中，与那些具有稳定疾病或进展的患者相比，观察到VEGF水平更大比例增加和sVEGFR-2水平更大比例降低的趋势。在这项研究中观察到的中位进展时间(8.7个月)优于在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行二线治疗的中位时间2.4个月和2.5个月用于在II期试验中细胞因子失败后用安慰剂治疗。
进行第二阶段II试验以确认在第一阶段II试验中观察到的抗肿瘤活性和安全性。106名转移性透明细胞肾细胞癌患者被纳入研究。所有患者都曾进行过肾切除术，并在一线细胞因子治疗中失败。中位治疗持续时间为5个月。36名患者(34%)有部分反应。30名患者(29%)病情稳定，持续时间超过3个月。最常报告的治疗相关3级不良事件为疲劳(8%)、高血压(6%)、口腔炎(5%)、皮炎(5%)和腹泻(3%)。最常报告的3级或4级实验室异常为无症状脂肪酶升高(15%)、中性粒细胞减少症(16%)、血小板减少症(6%)和贫血(6%)。17名患者(16%)的剂量从每日50毫克降至37.5毫克，其中6名患者的剂量进一步降至每日25毫克。剂量减少的最常见原因是口腔炎和疲劳。
在舒尼替尼之前，已经对转移性肾癌的其他靶向治疗进行了研究。索拉非尼，一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也在转移性肾细胞癌中进行了研究。索拉非尼被确定为VEGFR-2、VEGFR-3、FLT3、PDGFRβ和KIT的有效抑制剂。索拉非尼的结果与舒尼替尼的结果一致。有趣的是，索拉非尼诱导的部分缓解率略低于舒尼替尼，稳定疾病率相似。索拉非尼相关的相对较低的部分缓解率可能与酪氨酸激酶受体(包括VEGFR-2和PDGFRβ)的不同结合亲和力有关，与舒尼替尼相比，索拉非尼的结合亲和力被认为较弱。迄今为止，在RCC患者中使用单克隆抗体或阻断EGFR酪氨酸激酶活性的单分子(如厄洛替尼)的单一药物临床试验令人失望。
舒尼替尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，由于各地医保政策不同，报销的比例也不同，所以价格差异巨大，价格大约在1500~4000元左右，具体价格请咨询当地药房或者当地医保局。国外的舒尼替尼有原研药也有仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格大约在1500元左右。仿制药有印度仿制药和孟加拉仿制药，印度仿制药大约在800元左右；孟加拉仿制药由于药厂不同价格在300~1000元左右。舒尼替尼原研药和仿制药与国内的舒尼替尼药物成分基本一致。
