舒尼替尼（Sunitinib）的疗效效果怎么样？
发布时间：2023-03-21 点击量： 次
舒尼替尼（Sunitinib）适用于甲磺酸伊马替尼治疗进展(或不耐受)的胃肠道间质瘤(GIST)成年患者；成人晚期肾细胞癌的治疗；肾切除术后高危复发性肾细胞癌成人患者的辅助治疗；患有不可切除的局部晚期或转移性疾病的成人患者中进行性高分化胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)的治疗。
胃肠道间质瘤：
研究1 (NCT#00075218)是一项关于舒尼替尼的2组、国际性、随机、双盲、安慰剂对照试验，用于治疗在既往甲磺酸伊马替尼(伊马替尼)治疗期间出现疾病进展或对伊马替尼不耐受的GIST患者。目的是比较接受舒尼替尼加最佳支持治疗的患者与接受安慰剂加最佳支持治疗的患者的肿瘤进展时间(TTP)。其他目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。患者随机(2:1)接受50 mg舒尼替尼或安慰剂口服治疗，每天一次，时间表为4/2，直到疾病恶化或因其他原因退出研究。在疾病进展时，治疗是未盲的。然后，随机分配到安慰剂组的患者被交叉分配到开放标签的舒尼替尼组，随机分配到舒尼替尼组的患者被允许根据研究者的判断继续治疗。
在预先指定的中期分析时，意向性治疗(ITT)人群包括312名患者。二百零七(207)名患者被随机分配到舒尼替尼组，105名患者被随机分配到安慰剂组。舒尼替尼组和安慰剂组在年龄(舒尼替尼组和安慰剂组分别为69%对72% <65岁)、性别(男性:64%对61%)、种族(白人:88%双臂、亚洲人:5%双臂、黑人:4%双臂、其余未报告)和表现状态(ECOG 0: 44%对46%、ECOG 1: 55%对52%、ECOG 2: 1%对2%)方面具有可比性。之前的治疗包括手术(94%对93%)和放疗(8%对15%)。既往伊马替尼治疗的结果在不耐受组(4%对4%)、开始治疗后6个月内进展组(17%对16%)或超过6个月进展组(78%对80%)之间也具有可比性。
研究2是一项开放性、多中心、单组、剂量递增的研究，在伊马替尼进展或不耐受的GIST患者中进行。在确定推荐方案(50 mg，每天一次，方案4/2)后，本研究中的55名患者接受了50 mg剂量的舒尼替尼，方案4/2。55例患者中有5例观察到部分缓解(PR )( PR率为9.1%；95% CI: 3.0%，20.0%)。
肾细胞癌：
研究3 (NCT#00083889)是一项多中心、国际性、随机研究，对初次接受治疗的肾细胞癌患者进行了单药舒尼替尼和干扰素α的比较。目的是比较接受舒尼替尼和干扰素α治疗的患者的PFS。其他终点包括ORR、OS和安全性。七百五十(750)名患者随机(1:1)接受50 mg舒尼替尼(每天一次，按方案4/2)或接受干扰素α(900万国际单位，MIU)皮下注射，每周3次。患者接受治疗直至疾病恶化或退出研究。
ITT人群包括750名患者，375名随机分配到舒尼替尼组，375名随机分配到干扰素α组。舒尼替尼组和α干扰素组在年龄(舒尼替尼组和α干扰素组分别为59%和67% <65岁)、性别(男性:71%和72%)、种族(白人:94%和91%、亚洲人:2%和3%、黑人:1%和2%，其余未报告)和表现状态(ECOG 0: 62%和61%、ECOG 1: 38%和ECOG 2: 0和1%)方面具有可比性。之前的治疗包括肾切除术(91%对89%)和放疗(每只手臂14%)。筛查时最常见的转移部位是肺(分别为78%和80%)，其次是淋巴结(分别为58%和53%)和骨骼(每只手臂30%)；大多数患者在基线时有多个(2个或更多)转移部位(分别为80%和77%)。
在PFS终点，舒尼替尼比干扰素α具有统计学显著优势。在预先指定的乳酸脱氢酶(LDH) (>1.5 ULN对≤1.5 ULN)、ECOG功能状态(0对1)和既往肾切除术(是对否)的分层因素中，舒尼替尼的风险比优于干扰素α。舒尼替尼组的ORR更高。
细胞因子难治性：在2项单臂、多中心研究中研究了单药舒尼替尼在细胞因子难治性肾细胞癌治疗中的应用。所有参与这些研究的患者都经历过先前基于细胞因子的治疗失败。在研究4 (NCT#00077974)中，先前细胞因子治疗的失败是基于实体瘤缓解评估标准(RECIST)或世界卫生组织(世卫组织)标准定义的疾病进展的影像学证据，这些证据是在完成1次细胞因子疗法治疗(干扰素α、白介素-2或干扰素α加白介素-2；仅用干扰素α治疗的患者必须已经接受了至少28天的治疗)。在研究5 (NCT#00054886)中，先前细胞因子治疗的失败被定义为疾病进展或不可接受的治疗相关毒性。两项研究的终点都是ORR。还评估了反应持续时间(DR)。
一百零六名患者(106名)参加了研究4，63名患者参加了研究5。患者按计划4/2接受50 mg舒尼替尼。治疗持续到患者符合退出标准或疾病进展。研究4和研究5中患者的基线年龄、性别、种族和ECOG表现状态具有可比性。在这两项研究中，大约86%-94%的患者是白人。男性占总人口的65%。研究中的中位年龄为57岁，范围从24岁到87岁。在筛选访视时，所有患者的ECOG表现状态均< 2。
研究4和研究5中患者的基线恶性肿瘤和既往治疗史具有可比性。在这两项研究中，95%的患者至少有一些透明细胞组织学成分。研究4中的所有患者都被要求具有组织学透明细胞成分。大多数参与研究的患者(97%的集合人群)都做过肾切除术；参与研究4的患者需要进行肾切除术。所有患者之前都接受过1次细胞因子治疗。研究开始时出现的转移性疾病包括81%患者的肺转移。肝转移在研究4中更常见(研究5中为27%对16%)，骨转移在研究5中更常见(研究4中为51%对25%)；混合人群中52%的患者至少有3个转移部位。已知患有脑转移瘤或软脑膜疾病的患者被排除在两项研究之外。
经核心放射实验室评估，研究4中有36例pr的ORR为34.0% (95% CI: 25.0%，43.8%)。经研究者评估，研究5中有23例缓解率为36.5% (95%可信区间:24.7%，49.6%)。在前4个周期中观察到大多数(> 90%)客观疾病反应；在第10周期观察到最新报告的反应。来自研究4的DR数据是不成熟的，因为在数据截止时，36名对治疗有反应的患者中只有9名(25%)经历了疾病进展或死亡。
辅助治疗：在辅助治疗设置中，在S-TRAC (NCT#00375674)中对舒尼替尼进行了研究，这是一项针对肾切除术后复发性肾细胞癌高风险患者的多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照试验。要求患者具有清晰的细胞组织学和定义为≥T3和/或N+肿瘤的高复发风险。六百一十五(615)名患者以1:1的比例随机接受每天一次的50 mg舒尼替尼或安慰剂治疗。患者接受9个周期(约1年)的治疗，或直到疾病复发、毒性不可接受或同意书撤销。
舒尼替尼组和安慰剂组在年龄(中位年龄58岁)、性别(73%为男性)和种族(84%为白人、12%为亚裔和4%为其他人种)方面的人口统计学特征基本相当。随机分组时，大多数患者的ECOG表现状态为0 (74%舒尼替尼和72%安慰剂)。其余患者的ECOG表现状态为1；1名接受舒尼替尼治疗的患者表现状态为2。
主要疗效结果指标是接受舒尼替尼或安慰剂治疗的患者的无病生存期(DFS ),由盲法独立中心综述(BICR)评估。总生存率是另一个终点。与安慰剂相比，接受舒尼替尼治疗的患者的DFS有统计学显著改善。表14给出了预先指定的亚组分析。在进行DFS分析时，总体生存数据尚不成熟，615例患者中有141例(23%)死亡。
研究6 (NCT#00428597)是一项在不可切除的pNET患者中进行的单药舒尼替尼的多中心、国际性、随机、双盲、安慰剂对照研究。要求患者在过去12个月内记录RECIST定义的疾病进展，并随机(1:1)接受37.5 mg舒尼替尼(N=86)或安慰剂(N=85)，每天一次，没有预定的非治疗期。主要目的是比较接受舒尼替尼和安慰剂治疗的患者的PFS。其他终点包括OS、ORR和安全性。研究中允许使用生长抑素类似物。
舒尼替尼组和安慰剂组的人口统计学特征具有可比性。此外，舒尼替尼组49%的患者患有无功能肿瘤，而安慰剂组为52%，两组中均有92%的患者出现肝转移。共有66%的舒尼替尼患者之前接受了系统性治疗，而安慰剂组为72 %, 35%的舒尼替尼患者接受了生长抑素类似物治疗，而安慰剂组为38%。患者接受治疗直至疾病恶化或退出研究。在疾病进展或研究结束时，患者可以在单独的扩展研究中使用舒尼替尼。
根据独立数据监测委员会的建议，该研究在预先指定的中期分析之前提前终止。这可能导致了对PFS效应的高估。研究者和独立评估均发现，与安慰剂相比，舒尼替尼在PFS方面有显著的临床改善。在评估的所有基线特征亚组中都观察到舒尼替尼的风险比。分析时操作系统数据还不成熟。舒尼替尼组有9例死亡，安慰剂组有21例死亡。观察到舒尼替尼优于安慰剂的ORR有统计学显著差异。
舒尼替尼已经在国内上市，并且已经纳入医保，患者可以在国内进行购买，由于各地医保政策不同，报销的比例也不同，所以价格差异巨大，价格大约在1500~4000元左右，具体价格请咨询当地药房或者当地医保局。国外的舒尼替尼有原研药也有仿制药，原研药主要是辉瑞原研药，价格大约在1500元左右。仿制药有印度仿制药和孟加拉仿制药，印度仿制药大约在800元左右；孟加拉仿制药由于药厂不同价格在300~1000元左右。舒尼替尼原研药和仿制药与国内的舒尼替尼药物成分基本一致。
