Ilaris（卡那单抗）可治疗三种罕见周期性发热综合征
发布时间：2023-08-21 点击量： 次
2016年9月23日-美国食品药品监督管理局批准了Ilaris（卡那单抗）的三个新适应症。新的适应症用于成人和儿童患者中罕见和严重的自身炎性疾病：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)；高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)；和家族性地中海热(FMF)。所有这三种综合征都是遗传性疾病，其特征是发热和炎症的周期性发作，以及严重的肌肉疼痛。目前尚无针对TRAPS或HIDS/MKD的已获批准的疗法。
一项由三个独立的疾病队列(TRAPS、HIDS/MKD和FMF)组成的4部分研究(TRAPS、HIDS/MKD和FMF研究1)证明了卡那单抗治疗TRAPS、HIDS/MKD和FMF的有效性和安全性，该研究招募了185名年龄大于28天的患者。每个队列中的患者都进入了为期12周的筛选期(第1部分),在此期间对他们的疾病发作进行了评估。然后，年龄为2至76岁的患者在发病时随机进入为期16周的双盲、安慰剂对照治疗期(第2部分)，在此期间，他们每4周皮下注射150 mg 卡那单抗(体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)或安慰剂。本研究的第3部分和第4部分正在进行中。
第2部分中接受卡那单抗治疗的随机患者，其疾病发作未缓解，或从第8天至第14天持续存在疾病活动(医生的总体评估[PGA]大于或等于2或C-反应蛋白[CRP]大于10 mg/L，且与基线相比未减少至少40%)，接受了150 mg的额外剂量(或体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)。接受卡那单抗治疗的患者，其疾病发作未缓解，或从第15天至第28天持续存在疾病活动(PGA大于或等于2或CRP大于10 mg/L，且与基线相比未减少至少70%)，还接受了150 mg的额外剂量(或体重小于或等于40 kg的患者为2 mg/kg)。在第29天或之后，在第2部分中使用卡那单抗治疗的PGA大于或等于2且CRP大于或等于30 mg/L的患者也增加了剂量。所有增加剂量的患者仍保持每4周300 mg的增加剂量(体重小于或等于40 kg的患者为4 mg/kg)。
随机的16周治疗期(第2部分)的主要疗效终点是每个队列中完全缓解者的比例，完全缓解者定义为在第15天缓解其指标疾病发作并且在16周治疗期的剩余时间内没有经历新的疾病发作的患者。在第15天访视时，将指标疾病突发(随机化时的初始突发)的消退定义为PGA疾病活动评分小于2分(“轻微或无疾病”)，C-反应蛋白(CRP)在正常范围内(小于或等于10 mg/L)或从基线减少大于或等于70%。PGA中针对每种情况评估的关键体征和症状如下:TRAPS:腹痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛、眼部表现；HIDS/MKD:腹痛；淋巴结病、口疮性溃疡；FMF:腹痛、皮疹、胸痛、关节痛/关节炎。新的突发事件被定义为PGA评分大于或等于2(“轻度、中度或重度疾病”)，CRP大于或等于30 mg/L。在16周的治疗期(第2部分)，需要增加剂量的患者、从安慰剂组过渡到卡那单抗组的患者或在第16周之前由于任何原因退出研究的患者被视为无反应者。
TRAPS队列中随机分组的患者(N=46)年龄为2至76岁(基线时的中位年龄:15.5岁)，其中57.8%的患者在基线时没有发烧。随机TRAPS患者为慢性或复发性疾病患者，定义为每年发作6次(每年发作次数中位数:9.0)，PGA大于或等于2，CRP大于10 mg/L(基线CRP中位数:112.5 mg/L)。在TRAPS队列中，11/22 (50.0%)名随机接受每4周150mg卡那单抗治疗的患者在16周的治疗期间接受了每4周300 mg的增量治疗，而21/24 (87.5%)名随机接受安慰剂治疗的患者交叉接受ILARIS治疗。
在HIDS/MKD队列中随机分组的患者(N=72)年龄为2至47岁(基线时的中位年龄为11.0岁)，其中41.7%的患者基线时没有发烧。随机选择的HIDS/MKD患者是指根据已知的遗传MVK/酶学(MKD)研究结果确诊为HIDS的患者，记录的既往病史为在6个月内出现大于或等于3次发热性急性发作(每年发作的中值数:12.0)，未接受预防性治疗，且在研究期间出现活动性HIDS发作，定义为PGA大于或等于2，CRP大于10 mg/L(基线时的中值CRP:113.5mg/L)。在HIDS/MKD队列中，19/37 (51.4%)名随机接受每4周150mg卡那单抗治疗的患者在16周的治疗期间接受了每4周300 mg的增量治疗，而31/35 (88.6%)名随机接受安慰剂治疗的患者交叉接受卡那单抗治疗。
FMF队列中随机分组的患者(N=63)年龄为2至69岁(基线时的中位年龄为18.0岁)，其中76.2%的患者在基线时没有发烧。随机选择的FMF患者是那些尽管接受了秋水仙碱治疗但仍患有活动性疾病或对有效剂量的秋水仙碱不耐受的患者。患者的活动性疾病定义为每月至少发作一次(每年发作次数的中位数:18.0)，CRP大于10 mg/L(基线CRP的中位数:94.0 mg/L)。允许患者继续服用稳定剂量的秋水仙碱，不做任何改变。在63名随机分组的患者中，55名(87.3%)在随机分组时或随机分组后同时接受秋水仙碱治疗。在FMF的队列研究中，10/31 (32.3%)名随机接受每4周150mg 卡那单抗治疗的患者在16周的治疗期间接受了每4周300 mg的增量治疗，而27/32 (84.4%)名随机接受安慰剂治疗的患者交叉接受ILARIS治疗。
对于主要疗效终点，卡那单抗在TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者中的比例优于安慰剂，这些患者在第15天缓解了其指数疾病发作，并且在自指数发作缓解之时起的16周治疗期间没有新的发作。
这些适应症最常见的不良反应是注射部位反应和更容易感冒。卡那单抗会导致严重的副作用，包括增加严重感染的风险。卡那单抗会降低免疫系统抵抗感染的能力。其他严重的副作用包括抗感染能力下降(免疫抑制)和过敏反应。出现任何过敏反应症状的患者应致电他们的医疗保健提供者，包括:皮疹、瘙痒和荨麻疹、呼吸或吞咽困难以及头晕或头晕。如果接受卡那单抗，患者不应接种活疫苗。如果患者对卡那单抗或卡那单抗中的任何成分过敏，则不应接受卡那单抗。
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