曲美替尼（Trametinib）的说明书
发布时间：2023-05-24 点击量： 次
一、通用名称：曲美替尼
商品名称：迈吉宁
全部名称：Mekinist，trametinib，曲美替尼
二、适应症：
1、BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤：
曲美替尼作为BRAF抑制剂治疗初治患者的单一药物，或与达布拉芬尼联合，用于治疗经FDA批准的试验检测为BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者
2、BRAF V600E或V600K突变阳性黑素瘤的辅助治疗：
曲美替尼与达拉非尼（dabrafenib）联合用于辅助治疗经FDA批准的试验检测到BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，以及完全切除后淋巴结受累的患者。
3、BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌：
根据FDA批准的试验检测，曲美替尼与达拉非尼联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
4、BRAF V600E突变阳性的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌：
曲美替尼与达拉非尼联合使用，用于治疗患有BRAF V600E突变的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌(ATC)且没有令人满意的局部区域治疗方案的患者.
5、BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性实体瘤：
曲美替尼与达拉非尼联合用于治疗6岁及以上患有不可切除或转移性BRAF V600E突变实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展，且没有令人满意的替代治疗方案。该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间获得加速批准，可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。
6、BRAF V600E突变阳性的低度恶性胶质瘤
曲美替尼与达拉非尼联合用于治疗1岁及以上患有BRAF V600E突变的低级别神经胶质瘤(LGG)且需要全身治疗的儿童患者。
7、曲美替尼对BRAF抑制的固有抗性，不适用于结肠直肠癌患者的治疗。
1、曲美替尼片剂：
对于成人患者服用片剂的推荐剂量为2mg，每日口服一次，每天同一时间服用间隔约24小时，至少在饭前1小时或饭后2小时服用，不要在下一剂使用后12小时内服用遗漏剂量的曲美替尼。
对于儿科患者，体重至少为26kg的儿科患者的曲美替尼片剂推荐剂量基于体重，体重26-37kg的患者推荐剂量为每日一次口服1mg，38-50kg的患者推荐剂量为每日一次口服1.5mg，51kg或以上的患者推荐剂量为每日一次口服2mg。
2、曲美替尼口服溶液制剂：
曲美替尼口服溶液的推荐剂量基于体重，8kg的患者推荐剂量为每日一次口服6ml（0.3mg），9-10kg的患者推荐剂量为每日一次口服7ml（0.35mg），11kg的患者推荐剂量为每日一次口服8ml（0.4mg），12-13kg的患者推荐剂量为每日一次口服9ml（0.45mg），14-17kg的患者推荐剂量为每日一次口服11ml（0.55mg），18-21kg的患者推荐剂量为每日一次口服14ml（0.7mg），22-25kg的患者推荐剂量为每日一次口服17ml（0.85mg），26-29kg的患者推荐剂量为每日一次口服18ml（0.9mg），30-33kg的患者推荐剂量为每日一次口服20ml（1mg），34-37kg的患者推荐剂量为每日一次口服23ml（1.15mg），38-41kg的患者推荐剂量为每日一次口服25ml（1.25mg），42-45kg的患者推荐剂量为每日一次口服28ml（1.4mg），46-50kg的患者推荐剂量为每日一次口服32ml（1.6mg），大于51kg的患者推荐剂量为每日一次口服40ml（2mg）。
3、对于患有不可切除或转移性黑色素瘤或实体瘤、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或局部晚期或转移性未分化甲状腺癌的患者，患有低级别神经胶质瘤（LGG）的儿童患者建议的治疗持续时间为直到疾病进展或不可接受的毒性。在辅助黑色素瘤环境中，推荐的治疗持续时间是直到疾病复发或不可接受的毒性达到1年。
四、不良反应：
曲美替尼最常见的副作用(可能影响超过1/5的人)是皮疹、腹泻、疲劳、外周水肿(肿胀，尤其是脚踝和脚)、恶心和痤疮样皮炎(皮肤的痤疮样炎症)。 一些患者会出现皮疹、发红或类似痤疮的皮疹，皮肤可能会变得非常干燥，这种皮疹会变得严重，导致皮肤感染和住院。曲美替尼与达拉非尼联合使用时，最常见的副作用(可能影响超过1/5的人)是发热、疲劳、恶心、寒战、头痛、腹泻、呕吐、关节痛和皮疹。
五、储存：
1、曲美替尼片剂：0.5mg的片剂是黄色、改良椭圆形、双凸、薄膜衣片，2mg的片剂是粉红色圆形双凸薄膜衣片，一般在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏储存，用原瓶分装，不要取出干燥剂，防潮避光，不要把药物放在药盒，并且放在儿童接触不到的地方。
2、曲美替尼口服溶液制剂：
琥珀色玻璃瓶中的白色或几乎白色粉末，与压入式瓶适配器和口服剂量注射器一起包装，在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏储存。储存在原纸箱中，避免光照和潮湿。复溶后，储存在低于25°C(77°F)的原瓶中，不要冷冻。
制备曲美替尼口服溶液制剂需要由护理人员给药，可以轻敲瓶子直到粉末自由流动，向瓶中的粉末中加入90mL蒸馏水或纯净水，倒置或轻轻摇动重新盖上盖子的瓶子，最多5分钟，直到粉末完全溶解，产生澄清的溶液。将剂量适配器与口腔注射器分开。溶液复溶后，将配量适配器插入瓶颈。一旦复溶，曲美替尼口服溶液可以使用35天。
六、特殊人群：
曲美替尼可能会降低女性的生育能力，在服用曲马替尼期间不建议女性怀孕，在曲马替尼治疗期间以及最后一次给药后的4个月内，应该使用避孕措施来防止怀孕，并且不应进行母乳喂养。如果对曲马替尼、任何其他药物或曲马替尼片剂中的任何成分过敏，应及时调整或停止使用药物。
七、作用机制：
曲美替尼是促分裂原激活的细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节剂，促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF途径的组成型激活。曲美替尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。
曲美替尼和达拉非尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，联合使用曲美替尼和达拉非尼在体外导致对BRAF V600突变阳性肿瘤细胞系更强的生长抑制，并且延长了对BRAF V600突变阳性肿瘤异种移植物中肿瘤生长的抑制。在BRAF突变型结直肠癌的背景下，诱导EGFR介导的MAPK通路再激活被认为是对BRAF抑制剂的内在抵抗机制。
八、注意事项：
1、新的原发恶性肿瘤：在汇总的安全人群中，联合使用曲美替尼和达拉非尼的2%的成人患者中出现皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤，基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤分别发生在3%和<1%的患者中，儿科患者中新的原发性黑色素瘤发生率低于1%。联合使用曲美替尼和达拉非尼的1%的患者出现非皮肤恶性肿瘤，在治疗期间每2个月进行一次皮肤病学评估，在联合用药停止后最多6个月。
2、出血：在汇总的安全人群中，联合使用曲美替尼和达拉非尼的17%的成人患者发生出血事件，3%的患者出现消化道出血，颅内出血发生率为0.6%，0.5%的患者出现致命性出血。死亡事件为脑出血和脑干出血。25%的儿科患者中发生出血事件，最常见的出血类型是鼻出血(16%)，3.6%的患者发生了严重的出血事件，包括消化道出血(1.2%)、脑出血(0.6%)、子宫出血(0.6%)、术后出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。
3、结肠炎和胃肠穿孔：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，结肠炎发生在<1%的患者中，胃肠穿孔发生在<1%的患者中。儿科患者结肠炎事件发生率低于1%。
4、静脉血栓栓塞事件：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，2%的患者出现深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。如果出现气短、胸痛或手臂或腿部肿胀，应立即就医，永久停止使用曲美替尼治疗危及生命的PE，对于无并发症的深静脉血栓和肺栓塞，停用曲美替尼长达3周，如果有所改善，可以在较低的剂量水平下恢复使用曲美替尼。
5、心肌病：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，定义为左心室射血分数(LVEF)较基线下降≥10%，低于正常(LLN)的机构下限，发生在6%的患者中。心肌病的发展分别导致3%和< 1%的患者中断或停用美激肽。50名接受曲美替尼和达拉非尼治疗的患者中，45名患者的心肌病得到缓解。
6、眼睛毒性：联合使用曲美替尼和达拉非尼的成人患者中，视网膜静脉阻塞(RVO)的发生率为0.6%，视网膜色素上皮脱离(RPED)事件发生率低于1%的患者。
7、间质性肺病/肺炎：在使用曲美替尼的单一疗法里，2%的患者出现间质性肺病或肺炎，联合使用达拉非尼、ILD的患者中，1%的患者出现肺炎。如果患者出现新的或进行性肺部症状和发现(包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润)的患者，应停用曲美替尼，对于被诊断患有与治疗相关的ILD或肺炎的患者，永久停用曲美替尼。
8、严重发热反应：联合使用曲美替尼和达拉非尼的患者中，58%的患者出现发热，可能会出现伴有低血压、寒战、脱水或肾衰竭的严重发热反应和任何严重程度的发热。如果患者体温≥100.4°f，则在单用美激肽时停用曲美替尼，如果出现复发，也可在首次出现发热症状时中断治疗。
9、高血糖症：联合使用曲美替尼和达拉非尼的患者中，15%的有糖尿病病史并接受联合治疗的患者需要更强化的降糖治疗，2%的患者出现3级和4级高血糖。儿科患者中3级和4级高血糖事件的发生率低于1%。
曲美替尼已经在国内上市，已经纳入医保范围，其价格较为昂贵，规格2mg*30片的价格在20000人民币左右，不同地区的报销比例不同，价格也存在差异，对于经济负担较重的家庭，可能会增加压力。在海外一些国家生产的仿制药价格较为便宜，老挝药厂生产的规格2mg*30片的价格在3000人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），国外生产的仿制药与国内出售的原研药药物成分基本一致，具体价格及药物详情可以咨询海得康医学顾问。
