曲美替尼与羟氯喹联合使用在癌症治疗中的潜在疗效如何？

发布时间：2025-05-12    点击量： 次

曲美替尼作为MEK1/2抑制剂，通过抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键节点，阻断肿瘤细胞的增殖与存活信号。然而，单一靶向治疗常因代偿性自噬激活导致疗效受限。自噬是细胞在应激状态下分解自身成分以维持代谢稳态的过程，在肿瘤治疗中，自噬可清除受损细胞器、回收氨基酸供癌细胞利用，从而增强耐药性。
羟氯喹作为自噬抑制剂，通过抑制溶酶体酸化阻碍自噬体降解，使癌细胞无法通过自噬获取能量与物质。两者联合使用可同时阻断MAPK通路与自噬依赖的代谢途径，形成协同抗肿瘤效应。研究显示，该组合在KRAS突变的胰腺癌、结直肠癌及黑色素瘤中，可显著抑制肿瘤生长，延长患者生存期。
临床前模型中，曲美替尼联合羟氯喹对KRAS突变胰腺癌细胞系的抑制效果优于单药，甚至优于吉西他滨+白蛋白紫杉醇的标准方案。一例多线治疗失败的胰腺癌患者，在接受曲美替尼（2mg/日）与羟氯喹（1200mg/日）联合治疗后，2个月内肿瘤标志物CA19-9下降95%，4个月后肿瘤负荷减少50%。临床试验显示，联合治疗组中位无进展生存期（PFS）为52天，总生存期（OS）为68天，部分患者肿瘤显著消退。
在BRAF V600突变黑色素瘤中，曲美替尼联合达拉非尼（BRAF抑制剂）与羟氯喹的方案，缓解率（RR）达85%，完全缓解率（CRR）为41%，中位PFS为11.2个月，中位OS为26.5个月。自噬抑制可逆转黑色素瘤细胞对BRAF/MEK抑制剂的耐药性，延长患者生存期。