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瑞普替尼(Ripretinib)治疗胃肠道间质瘤的临床试验效果

发布时间:2023-03-20    点击量:

胃肠道间质瘤是一种罕见的肿瘤,最常见于胃和小肠,可以在胃肠道的任何地方发生。胃肠道间质瘤的症状在不同程度上取决于原发肿瘤的位置,包括饱胀感、腹痛、肠道出血和疲劳。由于这些症状是非特异性的,做出诊断可能具有挑战性。大多数GISTs在控制称为酪氨酸激酶的特定酶的基因中携带初始突变。历史上,治疗胃肠道间质瘤是有限的,因为传统的化疗对这些肿瘤无效。然而,随着抑制酪氨酸激酶的药物[即酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)]的引入,存活时间已经大大延长。然而,许多GISTs继续发展二次突变,使他们对特定的TKI有抵抗力。
在批准瑞普替尼之前,有四种tki可用于治疗胃肠道间质瘤:伊马替尼;舒尼替尼;regorafenib还有最近的avapritinib。每种药物一直使用到产生耐药性或患者无法忍受治疗的副作用,之后开始使用下一种药物。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准瑞普替尼作为推荐用于晚期GIST患者的常规治疗序列中的第四种药物,这些晚期GIST患者在接受三次或更多次tki(包括伊马替尼)后出现进展(或对治疗不耐受)。瑞普替尼的批准是基于INVICTUS试验的结果,该结果表明,与安慰剂相比,该药物显著改善了患者无疾病进展或死亡的时间。与瑞普替尼相关的最常见副作用是脱发、肌肉疼痛、恶心、疲劳、手足综合征和腹泻,尽管大多数事件并不严重。正在进一步研究瑞普替尼作为第二种TKI用于进展或不能耐受伊马替尼一线治疗的GIST患者。

INVICTUS (NCT03353753)是一项国际性、多中心、随机(2:1)、双盲、安慰剂对照试验,对129名先前接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治疗的GIST患者进行了疗效评估。患者每天口服一次瑞普替尼150 mg或安慰剂,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。随机接受安慰剂的患者在疾病进展时允许交叉。
主要疗效结果指标为无进展生存期(PFS ),该指标基于独立中心综述(BICR)使用改良RECIST 1.1进行的评估,其中淋巴结和骨病变不是目标病变,在已存在的肿瘤块内进行性生长的新肿瘤结节必须满足特定标准,才能被视为明确的进展证据。其他疗效结果指标包括BICR的总体缓解率(ORR)和总体生存率(OS)。
该试验表明,与安慰剂组的患者相比,瑞普替尼组的患者PFS有统计学显著改善(HR 0.1595% CI: 0.09,0.25;p<0.0001)。瑞普替尼组的中位PFS为6.3个月(95% CI: 4.6,6.9),而安慰剂组为1.0个月(95% CI: 0.9,1.7)。瑞普替尼组的ORR为9% (95% CI: 4.2,18),而安慰剂组的ORR为0%(95% CI:0.8),尽管这种差异没有统计学意义。ripretinib组的中位OS为15.1个月(95% CI: 12.3,15.1),而安慰剂组的中位OS为6.6个月(95% CI: 4.1,11.6),HR为0.36 (95% CI: 0.21,0.62),尽管未对OS进行统计显著性评估,作为次要终点(即PFS,然后ORR,然后OS)的顺序测试程序的结果。
瑞普替尼最常见的不良反应(≥20%)为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲下降、掌-跖红细胞感觉异常和呕吐。瑞普替尼的其他重要风险包括新的原发性皮肤恶性肿瘤、高血压和心脏功能障碍。
推荐的瑞普替尼剂量为150 mg,每日一次,随餐或不随餐。
瑞普替尼已经在国内上市,但是并未纳入医保,患者可以在国内进行购买,但是价格非常昂贵,规格50mg*30的价格大约33000元左右。国外的瑞普替尼只有原研药,主要是美国原研药,相对于国内的瑞普替尼来说价格相对便宜一些,规格50mg*90价格大约77000元左右,规格是国内的三倍,换算下来比国内便宜两万多,且国内的瑞普替尼和国外的原研药药物成分一致。

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