替诺福韦艾拉酚胺：一种用于治疗人类免疫缺陷病毒的替诺福韦前药

尽管在开发持久抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的抗逆转录病毒疗法方面取得了实质性进展，但仍需要在进一步优化终身慢性治疗安全性的同时保持高效的新药物。替诺福韦艾拉酚胺(TAF；以前称为GS-7340)是抗病毒无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)的新型前药，相对于替诺福韦富马酸二丙酯(TDF)具有改进的性质。尽管有效且通常耐受性良好，但TDF疗法与肾功能标记物变化、骨密度降低和罕见的严重肾脏不良事件(包括范可尼综合征)相关。观察到的TDF的肾和骨毒性与TFV的高循环血浆水平有关。

TAF被发现是一种更有效的前药，能够进一步完善HIV治疗，并更好地解决越来越多的共病HIV感染人群的终身治疗问题。通过增强生物基质中的稳定性，同时在细胞中被快速激活，TAF在HIV靶细胞中产生更高水平的细胞内TFV二磷酸(药理学活性代谢物),同时大大降低了TFV当量的口服剂量。体内释放的所有TFV最终被肾清除；因此，降低TFV当量可以减少脱靶肾脏暴露。因此，TFV全身暴露量降低约90%即可实现有效治疗，这意味着与骨密度和肾功能标志物相关的安全性参数在统计学和临床上均有显著改善。

TAF比TDF更有效率地将TFV病毒输送到HIV靶细胞中。非临床机制研究成功地转化为临床，TAF在大约1/10 TFV当量剂量和血浆TFV暴露下，导致HIV靶细胞中更高的TFV-DP水平，导致更强的单药治疗活性。当E/C/F/TAF在单一片剂方案中共同配制时，在一项广泛的3期项目中证明了较高的临床疗效，该项目评估了未接受治疗的成人和青少年，以及肾功能正常和肾功能损害的治疗受抑制的成人。最重要的是，TAF对肾功能和骨矿化的影响降低，这一点在临床研究中通过多项参数得到了一致证实。

TAF安全性的提高使得更多的艾滋病毒感染者有可能受益于以TFV为基础的治疗方案。这包括有肾病和骨病风险的患者，以及尚未达到峰值骨量的青少年。TAF的低剂量和更好的安全性也对在资源有限、不可能进行常规安全性监测的环境中有效治疗艾滋病毒产生了影响。还在进行进一步的研究，以评估TAF在其他适应症中的潜力，其中基于TDF的治疗已被批准，包括暴露前预防和乙型肝炎病毒(HBV)感染。一种长效的TAF皮下埋植剂已经在狗身上进行了评估，并被文章的作者作为一种潜在的暴露前预防方法进行了讨论(Gunawardana等人，2015)。

在HBV疗法的背景下，非临床研究表明，TAF在将TFV-DP输送到肝脏方面也比TDF更有效(Murakami等人，2015年)，一项临床研究在1b期临床研究中确定了低至8 mg剂量的有效抗HBV活性(Agarwal等人，2015年)，TAF目前正处于HBV治疗的3期临床试验中。总之，TAF是一种很有前途的新型HIV终身治疗药物，在显著改善TDF安全性的同时保持高效。

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