维奈克拉的功效与作用及副作用
发布时间：2023-05-17 点击量： 次
维奈克拉是第一种选择性结合和抑制B细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白的药物。在一些血液癌症中，BCL-2阻止癌细胞经历自然死亡或自我毁灭过程，这种过程称为凋亡。该药物靶向BCL-2蛋白，帮助恢复细胞凋亡过程。目前维奈克拉是一种处方药，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；以及与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗成人新诊断急性髓细胞白血病(AML )，年龄75岁或以上，或患有其他妨碍使用标准化疗的疾病。
FDA批准维奈克拉用于CLL是基于一项对106名17p缺失的CLL患者的开放标签、单组、多中心临床试验，这些患者至少接受过一次既往治疗。患者通过每周递增方案接受维奈克拉，起始剂量为20 mg，递增至50 mg、100 mg、200 mg，最后为400 mg，每日一次。患者继续口服400mg维奈克拉，每天一次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。维奈克拉的疗效通过总缓解率(ORR)进行评估，总缓解率由独立审查委员会(IRC)使用慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(IWCLL)更新的国家癌症研究所赞助的工作组(NCL-WG)指南进行评估。有效率为85%。首次缓解的中位时间为0.8个月。中位缓解持续时间(DOR)没有达到大约12个月的中位随访。危险比从2.9个月到19.0个月不等。维奈克拉最常见的副作用包括白细胞计数低(中性粒细胞减少症)、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板计数低(血小板减少症)和疲劳。严重的并发症包括肺炎、伴有发热的中性粒细胞减少症、发热、自身免疫性溶血性贫血、贫血和称为肿瘤溶解综合征的代谢异常。
FDA对奥妥珠单抗+维奈克拉组合的批准是基于随机III期CLL14研究的结果。该试验招募了432名以前未经治疗的CLL患者，这些患者被随机分配接受为期12个月的静脉滴注和为期6个月的奥妥珠单抗(A组)治疗，或为期6个月的奥妥珠单抗加苯丁酸氮芥治疗，然后再接受为期6个月的苯丁酸氮芥治疗(B组)。A组从奥妥珠单抗的初始周期开始，随后是为期五周的维奈克拉剂量递增，以帮助减轻肿瘤负担。该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。结果显示，与奥妥珠单抗加苯丁酸氮芥(一种当前的治疗标准)相比，维奈克拉加奥妥珠单抗的组合可使疾病恶化或死亡的风险(独立审查委员会评估的无进展生存期(PFS ))持续显著降低67%。与奥妥珠单抗加苯丁酸氮芥(MRD-阴性率为57%对17%)和外周血(MRD-阴性率为76%对35%)相比，维奈克拉加奥妥珠单抗在骨髓中表现出较高的微量残留疾病(MRD)阴性率。在CLL14试验中，不良事件(AE)与单独使用维奈克拉和奥妥珠单抗的已知安全性一致。在维奈克拉+奥妥珠单抗组中，有49%的患者报告了严重不良反应(ARs ),最常见的原因是发热性中性粒细胞减少症和肺炎(各占5%)。任何级别中最常见的ARs (≥15%)为中性粒细胞减少症(60%)、腹泻(28%)、疲劳(21%)、恶心(19%)、贫血(17%)和上呼吸道感染(17%)。
FDA批准维奈克拉加利妥昔单抗组合用于CLL或SLL是基于MURANO，这是一项III期开放性、国际性、多中心、随机研究，旨在评估维奈克拉与利妥昔单抗组合与苯达莫司汀与利妥昔单抗组合(BR)相比的疗效和安全性。所有的治疗都有固定的持续时间。在为期五周的维奈克拉剂量递增计划后，接受维奈克拉加利妥昔单抗治疗的患者接受了六个周期的维奈克拉加利妥昔单抗治疗，随后接受了总共长达两年的维奈克拉单药治疗。BR组的患者接受了6个周期的BR。这项研究包括389名慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者，他们以前至少接受过一个系列的治疗。患者以1:1的比例被随机分配接受维奈克拉加利妥昔单抗或BR。该研究的主要终点是无进展生存期(PFS)。结果显示，与苯达莫司汀加利妥昔单抗(一种当前的标准治疗方法)相比，维奈克拉加利妥昔单抗的固定治疗持续时间显著降低了81%的疾病进展或死亡风险(PFS)。在接受维奈克拉加利妥昔单抗与BR治疗的患者中，常见的3级或更高级别的不良反应发生率至少高出2%，分别为低白细胞计数(中性粒细胞减少症，62%比44%)、腹泻(3%比1%)和肿瘤溶解综合征(3%比1%)。
二、适应症2 -用于与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗新诊断的急性髓细胞白血病(AML)患者
FDA批准AML是基于两项3期研究的结果：VIALE-A和VIALE-C。
VIALE-A：这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究评估了维奈克拉加阿扎胞苷(一种低甲基化药物)与安慰剂加阿扎胞苷在431例既往未经治疗且无资格接受强化化疗的急性髓细胞白血病患者中的疗效和安全性。三分之二的患者(n=286)每天接受400 mg文克莱西塔与阿扎胞苷的联合治疗，其余患者(n=145)接受安慰剂片与阿扎胞苷的联合治疗。维奈克拉加阿扎胞苷显著降低了34%的死亡风险(总生存率；OS)与单用阿扎胞苷相比(中位OS=14.7个月对9.6个月)。接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的患者完全缓解率(CR)明显较高，为37%,而接受阿扎胞苷单独治疗的患者为18%。维奈克拉加阿扎胞苷组合也导致较高的CR率和部分血液恢复的CR率(CR + CRh ),该组合显示CR + CRh为65%,而单用阿扎胞苷为23%。在接受维奈克拉加阿扎胞苷治疗的患者中，83%报告的最常见的严重不良反应(≥5%)是低白细胞计数伴发热(30%)、肺炎(22%)、血液感染(不包括真菌;19%)和出血(6%)。
VIALE-C：这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究评估了维奈克拉加LDAC(与安慰剂加LDAC相比)在211名先前未经治疗的急性髓细胞白血病患者中的疗效和安全性，这些患者不适合进行强化化疗。三分之二的患者(n=143)每天接受600 mg文克莱西塔联合LDAC治疗，其余患者(n=68)接受安慰剂联合LDAC治疗。27%的接受维奈克拉加LDAC治疗的患者获得了完全缓解(完全缓解持续时间中位数(DOCR)=11.1个月)，相比之下，7.4%的接受LDAC单独治疗的患者获得了完全缓解(DOCR中位数=8.3个月)。接受维奈克拉加LDAC治疗的患者的中位OS为7.2个月，而接受LDAC单独治疗的患者的中位OS为4.1个月。这些OS结果没有统计学意义。据报告，在接受维奈克拉加LDAC治疗的患者中，最常见的严重不良反应(≥10%)为肺炎(17%)、伴有发热的低白细胞计数(16%)和血液感染(不包括真菌感染；12%)。
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