非病毒定点整合CART细胞治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤临床试验取得突破性成果
发布时间：2020-10-06 点击量： 次
复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤在生活中不常见，但是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤对人们危害很大，现在医疗技术还不能满足人们的需求，治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的新型手段也没有那么完善。近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的前景。然而，用病毒制造CAR T细胞带来了几个问题。CRISPR/Cas9基因组编辑技术在通过破坏内源基因构建新型CAR T细胞中的应用应运而生。在这里，专家成功地开发了一种二合一的方法，通过CRISPR/Cas9产生非病毒基因组特异性靶向CAR T细胞。通过靶向AAVS1安全港位点的CAR，专家证明了这些CAR T细胞的行为与慢病毒常规产生的细胞相当。
2020年9月25日，聚焦于基因治疗和细胞药物研发公司上海邦耀生物科技有限公司（“邦耀生物”）宣布，首次对外公布了与浙江大学医学院附属第一医院合作开展的“PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”取得突破性成果。这是世界上首次利用基因编辑技术在PD1位点实现定点整合的CART治疗，也是全球首例非病毒定点整合CART细胞治疗淋巴瘤的临床试验。同时，最新研究成果已于2020年9月23日在预印本平台medRxiv上公布，由华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院和上海邦耀生物共同完成。
PD1定点整合的CD19-CART是邦耀生物利用自主知识产权的Quikin CART平台技术，在不使用病毒载体的情况下，一步制备获得的CART产品。该产品将PD1免疫检查点抑制和CART肿瘤杀伤功能合二为一，起到了PD1免疫治疗与CART疗法联合应用的效果。
该临床研究计划入组患者15例，目前已可评估的4例患者在1个月时均达到了部分缓解（PR）的效果，已经达到3个月评估时间的2例患者获得完全缓解(CR)。
首例获得完全缓解的患者于2018年诊断为弥漫大B淋巴瘤IVBE期，经多次放化疗治疗后，病情仍未得到有效控制。入组前影像学显示左下腹小肠走形区系膜间隙大小为3.6*3.5cm的病灶，放射性摄取异常增高。2020年5月入组进行PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞的回输治疗，治疗后28天PET-CT影像学即显示FDG代谢较前明显减低，达到PR，治疗90天后的PET-CT影像学显示病灶全部消失，FDG代谢未见增高，达到CR。
在整个CART治疗过程中未发生3级以上药物相关不良事件，包括细胞因子风暴和神经毒性。回输后，CART在体内扩增良好，持续时间较长，D90流式检测发现外周血中的CART细胞仍维持在一定比例。目前2例患者已经痊愈出院，仍在接受长期随访。
综上所述，随着医学技术的发展，虽然在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤在近几年中取得了重要进展，但是还远远不能满足患者的需求。目前针对难治复发的患者缺乏有效治疗手段。今年我们开始探索基于基因编辑技术的非病毒定点整合型CART的临床研究，我们非常高兴的看到患者经过治疗后迅速达到完全缓解状态，我们期待这一新型的CART技术会为难治复发患者带来更加便捷、安全和确切的长期治疗效果。
