原发胆汁淤积性肝硬化：熊去氧胆酸VS奥贝胆酸
发布时间：2020-10-23 点击量： 次
最近很多原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）的患者家属咨询相关用药情况，今天就和大家一起来聊聊这方面的问题。首先，先认识一下PBC这个疾病。
一、什么是原发性胆汁淤积性肝硬化？
原发性胆汁淤积性肝硬化又叫原发性胆汁性胆管炎，英文缩写是PBC，是以肝内胆汁淤积为病理特征的慢性进行性肝病。
PBC常与其它免疫性疾病如类风湿性关节类、干燥综合征、硬皮病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等并存，多见于中年妇女，起病隐袭，经过缓慢，早期症状轻微，病人一般情况良好，食欲与体重多无明显下降，约10%的患者可无任何症状。PBC主要症状：皮肤、巩膜黄染，可见多处抓痕和脱屑。肝、脾肿大表面尚光滑，无压痛。
据2010年广州学者报道，在健康体检人群中PBC的患病率为49．2／10万，其中40岁以上女性的患病率为155．8／10万。
虽然PBC发病率较低，但因其对人体的危害严重，所以也是非常值得重视的。PBC大致分为四个阶段，前两个阶段并无明显症状，到第三阶段时者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为5～8年。有症状患者的门静脉高压相关并发症10年内发生率为10％～20％，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张后，3年的生存率仅为59％，第一次出血后3年生存率约46％。
二、原发性胆汁淤积性肝硬化如何诊断？
1、免疫学检查：免疫学检查主要针对自身抗体进行检测，其中高效价的抗线粒体抗体（AMA）阳性是其主要特征。高效价的AMA在原发性胆汁性肝硬化患者中检出率达95%，其中M2、M4、M8、M9检测已应用于临床，尤其是M2亚型最为常用，敏感性可达90%以上。其他自身抗体有抗核抗体（ANA）、抗板层素抗体、抗gp210抗体、抗着丝点抗体、抗Sp100抗体等。2、影像学 检查：超声波、ERCP、CT、PTC等了解有无肝内外胆管扩张及引起肝外梗阻性黄疸的疾病。3、病理学检查：原发性胆汁性肝硬化组织病理表现为胆小管非化脓性炎症，纤维组织增生形成间隔进一步分隔肝小叶形成假小叶，肝细胞再生形成大小不等的再生结节，可见毛细胆管内胆栓形成。4、其他血液检查：可见血清胆红素水平升高，碱性磷酸酶显著升高，γ-谷氨酰转肽酶和胆固醇增多，谷丙转氨酶、谷草转氨酶可升高至正常上限的2~4倍。血清免疫球蛋白常增多，且以IgM增多为主。
三、原发性胆汁淤积性肝硬化如何治疗？
近年来，PBC的治疗主要用熊去氧胆酸（优思弗UDCA），而患者应答不佳和治疗不耐受的出现对治疗方案提出了挑战，新药奥贝胆酸（OCA）的问世为PBC患者带来了希望。以下为两种用药分述：
作用机制：熊去氧胆酸是目前国内外指南推荐的PBC一线治疗药物。它的主要作用机制为促进胆汁分泌，抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞受毒性胆汁损伤，改善胆汁淤积，降低碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、免疫球蛋白M（IgM）水平。
效果：临床应用UDCA治疗PBC的文献，绝大部分研究证实足量、足疗程的UDCA能够获得生化应答（降低血清TBil、ALP和IgM水平），获得不同程度的组织学改善（如减少碎屑样坏死和纤维化），延缓食管静脉曲张和腹水的形成以及推迟肝移植时间，延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性或提高无移植患者的生存率，最终改善预后。一项包含了7项随机临床研究共1038例患者的荟萃分析也表明，UDCA可降低病死率或肝移植的需求。但仍有大约40%的患者不能获得应答而需要联合其他药物治疗。UDCA治疗可改善PBC患者的生物化学指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析结果表明，UDCA可以有效地降低血清胆红素、ALP、GGT、ALT、AST及胆固醇等水平。UDCA能改善对治疗有生物化学应答的PBC患者的疾病进展。国外研究发现，对UDCA治疗有应答的PBC患者的生存期与健康对照组相似。UDCA应长期服用，停药或大幅度减量可导致生物化学指标反弹和临床疾病进展。
作用机制：奥贝胆酸是法尼酯X受体（FXR）激动剂。FXR是一种核激素受体，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达。OCA可通过激活FXR减少胆汁酸合成，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环。在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤。
效果：在接受随机分组、至少接受一剂奥贝胆酸或安慰剂的216例患者中，93%的患者接受熊去氧胆酸作为背景治疗。奥贝胆酸5-10mg组和10 mg组的主要终点发生率（分别为46%和47%）显著高于安慰剂组（10%，P值均<0.001）。奥贝胆酸5-10mg组和10 mg组患者的ALP水平降低幅度显著高于安慰剂组（最小二乘均值分别为－113 U/L和－130 U/L对比14U/L，P值均<0.001），总胆红素水平降低幅度也显著高于安慰剂组（分别为－0.3 μmol/L和－0.9μmol/L对比2.0 μmol/L，P值均<0.001）。奥贝胆酸5-10 mg和10mg组与安慰剂组相比，12个月时的无创性肝纤维化指标变化差异无统计学意义。结果显示PBC患者应用奥贝胆酸单药或者与UDCA联合治疗12个月，可以使ALP和总胆红素水平降低，与安慰剂组的变化差异显著，然而，奥贝胆酸组患者的严重不良事件发生率更高。
四、重要提醒
如果患者被确诊为原发性胆汁淤积性肝硬化，那么千万不能掉以轻心，因为这种疾病对身体的危害非常大，如果我们没有及时的进行治疗，会对身体健康造成严重的影响。所以出现这种情况之后，患者要尽早的去医院进行处理，在医生的指导之下进行规范的治疗，这样才能尽量减轻疾病对身体的危害。
