依鲁替尼的合成路线
发布时间：2018-10-24 点击量： 次
依鲁替尼的合成路线，作为Pharmacyclics的旗舰产品，依鲁替尼已经在超过40个国家被批准用于治疗血癌疾病，其中包括一种类型的白血病和一种罕见的淋巴瘤。作为重要的医疗药品，依鲁替尼在医疗的道路上发挥着重要的作用。
目前据文献和专利披露的依鲁替尼的合成路线主要有两条。
第一条是在芳醚的结构基础上构建1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶杂环，随后通过Mitsunobu反应，立体选择性的引入哌啶环，最后酰化，得到依鲁替尼。
在活性筛选的早期，这条路线可以便捷的构筑不同的杂环体系，使化合物的结构多样化，有助于候选化合物的选择。之后，药物化学家对这条路线进行了简单的优化，通过对化合物9的碘化和Suzuki偶联，可以快速制得中间体5。
第二条也就是杨森制药(Janssen)申请的专利中披露了另一条生产依鲁替尼的工艺路线。化合物3和手性的肼12-R反应得到单一区域选择性的产物13。化合物13与大大过量的甲脒反应，催化氢化后得到化合物8粗品。粗品在甲醇与水的混合溶剂中重结晶，能以80%的收率和92.5%的纯度得到化合物8
相较于早期的合成路线，这条制备路线具有以下优势：
①通过化合物12-R，整条合成路线更具有会聚性；
②避免使用Mitsunobu反应，减少废弃物的产生，工艺路线更加绿色环保；
③避免使用在高温下会分解放热的致癌物质水合肼；
④在构筑嘧啶环的步骤中，将反应温度从180℃降低到120℃，同时底物由甲酰胺替换成甲脒。
依鲁替尼的研发对人类产生着重要的作用，这不仅是对当代科技进步的尊重，更是对人类生命的延续，具有着里程碑的意义，有想要了解和咨询依鲁替尼药物的患者及其家属可直接联系海得康。
依鲁替尼治疗哪几种疾病
