四大路线制备依鲁替尼
发布时间：2018-10-24 点击量： 次
四大路线制备依鲁替尼，依鲁替尼作为一项成功的药物研究，吸引着众多药企仿制的兴趣和关注，为了规避原研的专利，有众多的药企开发了合成路线来制备依鲁替尼，主要可以分为以下四类，具体哪四类呢？海得康小编这就带大家一探究竟。
四大路线包括：
1、在工艺的最后阶段构筑吡唑并嘧啶杂环
在制备的最后阶段才构筑吡唑并嘧啶杂环，化合物3与18在三乙胺的作用下形成吡唑杂环，随后与DMF-DMA反应，以73%的收率得到依鲁替尼，具体如下所示。该路线的优势就是避免了哌啶环的保护和脱保护。不过，专利中没有提化合物18的制备方法及其稳定性，此外化合物18和化合物19都是Michael受体，可能具有基因毒性。
2、在工艺的开始阶段先引入哌啶环，再引入芳环
在工艺的开始阶段先通过Mitsunobu反应或SN2引入哌啶环，再通过Suzuki或Kumada偶联引入芳环。在Arromax、Mylan、Sun Pharmaceutical和几家中国公司披露的专利中都采用类似的合成路线。化合物9可以大批量的商业购买，不过手性化合物6的生产成本较高，同时在Mitsunobu反应中，化合物6需要过量使用，会造成整个工艺的生产成本较高。在几篇专利中没有具体说明由此得到的依鲁替尼的纯度。
3、以嘧啶环为底物构筑吡唑并嘧啶杂环
在以上提到的制备工艺中，都是在合成路线中构筑吡唑并嘧啶杂环，Sandoz和浙江台州的九洲药业通过另一种策略制得依鲁替尼。Sandoz开发的合成路如下所示，嘧啶化合物22与二苯醚通过Friedel-Crafts酰化反应得到化合物23，氨水取代，与肼反应构筑吡唑并嘧啶杂环，脱去保护得到依鲁替尼。
4、通过“屏蔽”丙烯酰胺得到依鲁替尼
在Sandoz披露的一篇专利中，采用了一种新颖的方式来引入依鲁替尼中的Michael受体部分。化合物30与化合物5发生SN2取代后，在高温下使降冰片烯部分通过逆Diels-Alder反应分解，得到依鲁替尼。这一策略的优点就是避免使用具有基因毒性的中间体，不过缺陷也很明显，反应条件过于苛刻，在最终生产放大中难以实现。
药物的研究是没有终点的，随着科技的进步和医学的进步，依鲁替尼的研究也是没有终点的。但是药物并不是万能药，患者在接受治疗的过程中要听从医生的建议和指导，一定不能胡乱用药。
依鲁替尼的相关说明
