匹米替比（Pimitespib）使晚期难治性胃肠道间质瘤的PFS翻倍
发布时间：2023-12-14 点击量： 次
根据2021年ASCO年会期间提交的第3期CHAPTER-GIST-301试验(JapicCTI-184094)的结果，与安慰剂相比，热休克蛋白90 (HSP90)抑制剂匹米替比（Pimitespib）在伊马替尼(格列卫)、舒尼替尼(舒尼替尼)和瑞格拉非尼(Stivarga)难治性晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面有显著改善。
研究结果显示，与安慰剂组的1.4个月(95% CI，0.9-1.8)相比，pimitespib组的中位PFS为2.8个月(95% CI，1.6-2.9)，导致疾病进展或死亡的风险降低49%，符合研究的主要终点(HR，0.51；95% CI，0.30-0.87；分层对数秩P = .006).
PFS改善也在患有以下疾病的患者中观察到装备外显子13/14和17/18突变(HR，0.52)。
据估计，90%的胃肠道间质瘤病例都存在基因突变装备和PDGFRA，促进持续的致癌信号。虽然瑞普替尼(Qinlock)和阿伐替尼(Ayvakit)都可以用于治疗患有GIST和target的患者装备或者PDGFRA由于继发性，它们可能具有有限的功效装备突变，如外显子13/14和外显子17/18，或在那些有其他突变以外装备或者PDGFRA突变。
Pimitespib是一种新型HSP90抑制剂，已在分子水平确定的实体瘤亚群中显示出优先抗肿瘤活性。2在一项2期研究(JapicCTI-163182)中，匹美特昔布显示伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼难治性患者的中位无进展生存期为4.4个月(95% CI，2.8-6.0)。
在双盲、安慰剂对照的CHAPTER-GIST-301研究中，研究人员招募了经组织学证实的伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼难治性晚期GIST患者。患者必须至少有1处可测量的病变，ECOG表现状态为0或1。
参与者以1:2的方式随机接受160 mg的pimitespib (n = 54)或安慰剂(n = 27 ),在21天的周期中5天用药/2天停药，在21天的周期中5天用药/2天停药。
值得注意的是，那些通过盲法中央放射学审查(BCRR)经历了疾病进展的患者被解除盲法，然后被允许交叉接受开放标签的pimitespib。
试验的主要终点是BCRR基于改良RECIST v1.1标准的PFS次要终点包括跨pimitespib的患者的OS、PFS(称为次要PFS)、药物基因组学和安全性。交叉调整的OS通过保序结构失效时间(RPSFT)模型计算。
主要分析计划在每个BCRR估计发生70例PFS事件，并使用分层对数秩检验进行。计算81名患者的样本量，以提供90%的功效来检测匹米替派和安慰剂之间的PFS差异，单侧显著性水平为0.025。
患者于2018年10月至2020年4月在日本的6个地点参加了该试验。数据截止日期是2020年6月23日。在接受pimitespib治疗的58名患者中，50名患者因进行性疾病(PD；n = 39)，不良反应(不良事件；n = 4)、医生决定(n = 3)、撤销同意(n = 2)，因为他们未服用研究药物超过21天(n = 1)，或因与pimitespib无关的肿瘤出血而死亡(n = 1)。一名患者开始接受开放性pimitespib治疗，但随后因PD而停药。
在接受安慰剂治疗的28名患者中，24名患者因PD (n = 22)或AE(n = 2)而停药。然后，该组中的17名患者开始使用开放标签的pimitespib，其中16名患者因PD (n = 13)而停用HSP90抑制剂，他们服用研究药物的时间不超过21天(n = 2)，或同意书撤销(n = 1)
8名患者正在接受pimitespib治疗，而4名患者仍在接受安慰剂治疗。安慰剂组的一名患者仍在接受开放标签的pimitespib。
两组的基线特征相似。患者年龄中位数为61.75岁，38.6%的患者年龄大于65岁；超过一半的患者是男性(56.1%)，85.1%的患者ECOG表现状态为0。此外，38.7%的患者接受过4次以上的既往治疗。
在两组中，60.6%的患者在外显子9 (13.3%)、外显子11 (49.5%)和外显子13/14或外显子17/18 (52.7%)有可检测的KIT突变。此外，10.3%的患者有可检测的PDGFRA突变。
其他数据显示，使用HSP90抑制剂的二级PFS为2.7个月(95% CI，0.7-4.1)。两组均未报告完全或部分缓解。每BCCR，pimitespib组和安慰剂组的稳定发病率分别为62.1%和35.5%。
pimitespib组的中位OS为13.8个月(95% CI，9.2-未达到[NR])，而安慰剂组为9.6个月(95% CI，5.5-NR)(HR，0.63；95% CI，0.32-1.21)。当通过RPSFT调整安慰剂OS时，中位OS为7.6个月(95% CI，5.3-14.9)，这相当于pimitespib的死亡风险降低了58%(HR，0.42；95% CI，0.21-0.85)。
关于安全性，pimitespib组和安慰剂组分别有96.6%和43.1%的患者出现全级和3级或更高级别AE，安慰剂组分别有78.6%和28.6%的患者出现全级和3级或更高级别AE。
治疗相关AE(trae)均为3级或3级以上，在pimitespib组中分别有93.1%和25.9%的患者出现，在安慰剂组中分别有39.3%和3.6%的患者出现。在接受pimitespib的患者中报告的3级或更高级别TRAEs包括腹泻(13.8%)、食欲下降(1.7%)、不适(1.7%)、肾功能损害(3.4%)和贫血(5.2%)。
导致pimitespib和安慰剂组剂量减少的AE分别发生在38.2%和3.6%的患者中，而导致剂量中断的AE分别报告在67.2%和32.1%的患者中。此外，导致研究中止的AE在研究组和对照组分别为6.9%和7.1%。
