阿达格拉西布（Adagrasib）与西妥昔单抗联合治疗效果探讨
发布时间：2025-09-08 点击量： 次
KRAS G12C突变是结直肠癌治疗领域长期面临的“不可成药”靶点难题。这类突变在结直肠癌中占比约3%-4%，患者对传统化疗和靶向治疗响应率低，中位生存期不足12个月。2024年6月，美国FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌的二线治疗，标志着这一联合方案成为突破治疗瓶颈的关键转折点。
阿达格拉西布作为第二代KRAS G12C抑制剂，通过不可逆共价结合突变蛋白的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在失活状态，阻断下游MAPK和PI3K-AKT信号通路。其独特的24小时半衰期和血脑屏障穿透能力，确保全天候持续抑制肿瘤生长。西妥昔单抗作为抗EGFR单克隆抗体，通过阻断EGFR受体与配体结合，抑制肿瘤细胞增殖、血管生成及免疫逃逸。
临床前研究揭示，单独使用KRAS抑制剂可能激活EGFR通路导致耐药，而西妥昔单抗的加入可形成“双重阻断”效应：一方面直接抑制EGFR信号，另一方面通过下调KRAS突变蛋白表达增强阿达格拉西布的靶向效率。这种协同作用使肿瘤细胞同时失去两条关键生存通路，显著延缓耐药发生。
对于既往接受过至少三种系统治疗（包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）的难治性患者，联合方案仍能实现43%的缓解率。这种“后线治疗前移”的突破，为临床提供了新的治疗排序策略——在化疗失败后优先选择靶向联合方案，而非传统抗VEGF治疗。
联合治疗通过剂量优化显著降低了毒性反应。在KRYSTAL-1研究中，3级及以上不良事件发生率从单药的34%降至16%，未出现治疗相关死亡案例。常见不良反应包括皮疹（15%）、腹泻（12%）和恶心（10%），通过剂量调整（如阿达格拉西布减量至400mg每日两次）和对症支持治疗，85%的患者可继续完成治疗周期。
西妥昔单抗主要影响表皮细胞EGFR信号，而阿达格拉西布特异性靶向肿瘤细胞内的KRAS突变，减少了非靶向毒性叠加。此外，联合方案避免了传统化疗的骨髓抑制和神经毒性，显著改善患者生活质量。
未来研究将聚焦于三个方向：一是探索联合方案在辅助治疗和新辅助治疗中的应用潜力；二是开发基于生物标志物的精准用药策略，如通过ctDNA动态监测预测疗效；三是优化给药方案，例如采用脉冲式给药减少皮肤毒性。随着对KRAS突变异质性的深入理解，联合治疗有望进一步拓展至胰腺癌、非小细胞肺癌等其他KRAS G12C突变实体瘤。
参考链接：https://www.krazati.com/
