阿达格拉西布的耐药机制与临床管理
发布时间：2026-01-14 点击量： 次
阿达格拉西布（Adagrasib）是首个获得批准的KRAS G12C抑制剂，专门用于治疗具有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌患者。KRAS G12C突变是NSCLC中最常见的驱动突变之一，代表了一个长期难以靶向的治疗靶点。阿达格拉西布通过抑制KRAS G12C突变体的活性，阻断了肿瘤细胞的增殖和生长信号，为患者提供了新的治疗机会。
1.阿达格拉西布的作用机制
阿达格拉西布能够特异性地抑制KRAS G12C突变体的活化状态。该药物通过与KRAS G12C蛋白结合，改变其构象，使KRAS G12C从持续活跃状态转为非活化状态，从而阻止肿瘤细胞的增殖和扩散。阿达格拉西布在治疗KRAS G12C突变阳性患者时，能够显著提高无进展生存期（PFS）和总体反应率（ORR）。
2.阿达格拉西布的耐药机制
阿达格拉西布在初期治疗中取得了显著的临床疗效，但随着治疗的进行，部分患者会出现耐药现象。耐药性是肿瘤治疗中的常见问题，其机制复杂，主要包括以下几种：
3. KRAS突变位点的变化
二次突变：在阿达格拉西布治疗过程中，部分患者的肿瘤细胞可能会发生二次突变，这些突变可能导致KRAS G12C突变位点发生改变，无法再被阿达格拉西布抑制。例如，KRAS G12V突变或其他类型的KRAS突变可能替代原来的G12C突变，导致药物失效。
非RAS信号通路：有研究表明，肿瘤细胞可能通过激活非RAS通路（如SRC家族激酶通路、Janus激酶（JAK）通路等）绕过KRAS的抑制效应，维持其生长和存活，进而导致耐药。
4.临床管理
针对阿达格拉西布治疗过程中出现的耐药性，临床上需要采取相应的管理策略。以下是常见的管理方法：
对于阿达格拉西布治疗后的耐药性问题，定期进行肿瘤基因组检测是非常必要的。通过检测肿瘤样本中的KRAS突变位点变化或其他相关基因突变，可以帮助医生了解耐药机制，并为后续治疗提供依据。
为了克服单药治疗的耐药性，临床研究正在探索阿达格拉西布与其他靶向药物、免疫治疗或化疗的联合使用。例如，与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用可能增强免疫系统对肿瘤的攻击，延缓耐药的出现。
在阿达格拉西布治疗过程中，患者需要定期监测治疗效果和副作用。如果耐药性显现，可以考虑增加药物剂量或改变治疗方案，以维持治疗的效果。此外，治疗周期的调整和维持治疗的方案也是管理耐药的重要方式。
关键词标签：阿达格拉西布, KRAS G12C突变, 非小细胞肺癌, 耐药机制, 靶向治疗, 联合治疗, 基因检测, 药物耐药, 免疫治疗, 临床管理
参考资料：
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-cetuximab-kras-g12c-mutated-colorectal-cancer
