普拉替尼（Pralsetinib）的说明书
发布时间：2023-05-31 点击量： 次
一、通用名称：普拉替尼
商品名称：Gavreto
全部名称：普拉替尼、Pralsetinib、普吉华、Gavreto、BLU-667
二、适应症：
1、转移性RET融合阳性非小细胞肺癌：普拉替尼适用于治疗经FDA批准的测试检测为转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。
2、RET突变型甲状腺髓样癌：普拉替尼适用于12岁及以上患有晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）且需要全身治疗的成人和儿童患者。
3、RET融合阳性甲状腺癌：普拉替尼适用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌（DTC）的成人和儿童患者，这些患者需要全身治疗，并且对放射性碘治疗无效（如果放射性碘适用）。
1、推荐剂量：
根据RET基因融合（NSCLC或甲状腺癌）或RET基因突变（MTC）的存在选择接受普拉替尼治疗的患者，推荐剂量为400mg，每日一次，空腹服用（服用普拉替尼前至少2小时和服用后至少1小时不进食），继续治疗直到疾病恶化或不可接受的毒性。
2、剂量调整：
如果患者服用普拉替尼后出现不良反应等不适症状，第一次剂量减少300毫克，每天一次；第二次剂量减少200毫克，每天一次；第三次剂量减少100毫克，每天一次，对于无法耐受每日一次口服100mg的患者应永久停用普拉替尼。
如果患者出现间质性肺疾病/肺炎、高血压、肝中毒、出血等不良反应，应及时停用普拉替尼直到解决，定期监测检查，当不良反应得到控制，通过减少剂量来恢复。
3、联合P-糖蛋白（P-gp）和强CYP3A抑制剂的剂量修改：
避免普拉替尼与已知的联合P-gp和强CYP3A抑制剂同时使用。如果联合应用P-gp和CYP3A强抑制剂无法避免，应减少普拉替尼的当前剂量。在停用抑制剂3至5个消除半衰期后，以开始联合使用P-gp和强CYP3A抑制剂前的剂量重新使用普拉替尼。
如果患者当前服用的推荐剂量为每天一次的400mg，建议减少至200mg；推荐剂量为每天一次的300mg建议减少至200mg；推荐剂量为每天一次的200mg建议减少至100mg。
4、使用强CYP3A诱导剂时的剂量调整：
如果无法避免与强CYP3A诱导剂合用，则从与强CYP3A诱导剂合用普拉替尼的第7天开始，将普拉替尼的起始剂量增加至当前剂量的两倍。在诱导剂停用至少14天后，以开始强CYP3A诱导剂前的剂量重新使用普拉替尼。
5、如果患者在服药期间错过了一剂普拉替尼，可以在当天尽快服用，在第二天恢复普拉替尼的常规每日剂量计划。如果使用普拉替尼治疗后出现呕吐，不要再服用额外剂量，但要按计划继续服用下一剂量。
四、不良反应：
1、RET融合阳性非小细胞肺癌：接受普拉替尼治疗的患者中有45％发生了严重的不良反应，最常见的严重不良反应（在≥2％的患者中）是肺炎、败血症、尿路感染和发热。5％的患者出现致命的不良反应，超过1名患者出现的致命不良反应包括肺炎和败血症。
2、RET改变的甲状腺癌：接受普拉替尼治疗的患者中有39％出现严重不良反应，最常见的严重不良反应（在≥2％的患者中）是肺炎、尿路感染、发热、疲劳、腹泻、头晕、贫血、低钠血症和腹水，致命的不良反应发生率为2.2％，超过1名患者出现的致命不良反应包括肺炎。
五、储存：
普拉替尼100mg是浅蓝色、不透明、速释、羟丙基甲基纤维素（HPMC）硬胶囊，储存在20°C至25°C（68°F至77°F）下，远离湿气及儿童接触不到的地方。
六、特殊人群：
1、哺乳：孕妇服用普拉替尼可能会对胎儿造成伤害，乳汁中的放射性浓度高于母体血浆中的放射性浓度，建议孕妇在使用普拉替尼治疗期间以及最后一次给药后的1周内不要进行母乳喂养。
2、避孕：普拉替尼可能会导致胚胎死亡和畸形，还可能会导致激素避孕药无效。具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂普拉替尼后的2周内使用有效的非激素避孕方法，男性在治疗期间和最后一剂普拉替尼后的1周内使用有效的避孕措施。
3、肝功能损害：轻度肝功能损害（总胆红素≤ULN和AST＞ ULN或总胆红素＞ 1至1.5倍ULN和任何AST）的患者无需调整剂量。
七、作用机制：
普拉替尼是野生型RET和致癌RET融合（CCDC6-RET）和突变（RET V804L、RET V804M和RET M918T）的激酶抑制剂，其半最大抑制浓度（IC50s）小于0.5nM。在纯化酶试验中，普拉替尼在较高浓度下抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRB和FGFR1，该浓度在临床上仍可达到Cmax。在细胞试验中，普拉替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低14倍、40倍和12倍。
某些RET融合蛋白和激活点突变可以通过下游信号通路的过度激活驱动致瘤潜能，导致不受控制的细胞增殖。普拉替尼在培养细胞和含有致癌RET融合或突变（包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M）的动物肿瘤植入模型中表现出抗肿瘤活性，普拉替尼延长了颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型小鼠的生存期。
八、注意事项：
1、间质性肺病（ILD）/肺炎：
在临床研究中10％的患者发生肺炎，其中2.7％为3-4级，0.5％为致命反应。。如果患者出现急性或恶化的呼吸道症状，可能是ILD的指征（例如，呼吸困难、咳嗽和发热），则停用普拉替尼并立即调查ILD，根据确诊ILD的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用普拉替尼。
2、高血压：
在临床研究中29％的患者患有高血压，其中14％的患者患有3级高血压，7％的患者因高血压而中断给药，3.2％的患者因高血压而减少给药。治疗中出现的高血压通常是通过抗高血压药物来控制的，根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用普拉替尼。
3、肝毒性：
接受普拉替尼治疗的患者中有2.1％出现严重的肝脏不良反应。69％的患者AST升高，包括5％的3级或4级患者，46％的患者ALT升高，包括6％的3级或4级患者。患者开始服用普拉替尼前，前3个月每2周监测一次AST和ALT，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用普拉替尼。
4、出血：
服用普拉替尼的患者可能会出现严重的出血事件，包括致命的出血事件。2.5％接受普拉替尼治疗的患者发生了≥3级出血事件，包括1例致命性出血事件。严重或危及生命的出血患者应永久停用普拉替尼。
5、肿瘤溶解综合征：
如果患者患有快速生长的肿瘤、高肿瘤负荷、肾功能障碍或脱水等不适症状，则可能患有肿瘤溶解综合征的风险，患者应密切监测，考虑适当的预防措施，包括补水，并根据临床指征进行治疗。
6、伤口愈合受损：
接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物的患者会出现伤口愈合受损，普拉替尼有可能对伤口愈合产生不利影响。患者择期手术前至少停用普拉替尼O天。大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复使用普拉替尼的安全性尚未确定。
普拉替尼已经在国内上市，但还没有纳入医保行列，价格较为昂贵，可能在5万人民币左右。在海外也有出售普拉替尼原研药，其价格在5万-10万人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动），目前还没有仿制药生产，国外的原研药与国内的原研药药物成分基本一致，患者可以自行选择，具体价格及药物详情可以咨询海德康医学顾问。
